Nourrir une recherche d’excellence pour identifier les mécanismes à l’origine des maladies génétiques.

La recherche : une aventure scientifique

L’Institut Imagine regroupe 24 laboratoires de recherche. Ils travaillent tous sur les maladies génétiques, chacun sur un domaine ou une ère thérapeutique en particulier.

Les maladies génétiques sont nombreuses et complexes. Elles affectent tous les systèmes biologiques du corps humain. Comprendre chacune d’entre elles implique un long processus qui débute par une description la plus précise possible des signes cliniques de la maladie. L’identification du gène responsable est l’aboutissement d’une première étape-clé. Il en résulte un projet scientifique aux rebondissements souvent imprévus.

Le rôle du gène est de produire une protéine. A partir de la séquence du gène, on peut essayer de déduire la structure de la protéine et son mode d’action. Il faut identifier dans quelles conditions cette protéine est présente, dans quelles cellules, où précisément au sein de celles-ci elle est exprimée ? Quelles sont les conséquences moléculaires de son inactivation totale ou partielle ou, à l’inverse de sa surexpression dans des cellules ou des organismes modèles ? Ce long cheminement reconstitue peu à peu la voie biologique de son action. Il pourra ainsi en être déduit comment telle mutation provoque telle ou telle conséquence pathologique.

Un programme scientifique ambitieux pour l’Institut Imagine

Ces connaissances sont précieuses parce qu’elles enrichissent notre compréhension de la biologie de l’Homme et plus spécifiquement de son développement. Mais aussi, elles ouvrent la porte aux progrès de la médecine : définition de marqueurs diagnostiques et pronostiques et surtout nouvelles thérapeutiques que celles-ci soient médicamenteuses (chimique ou biologique), cellulaire, génique, chirurgicale ou instrumentale.

De ces progrès naîtront de nouvelles questions fondamentales et cliniques. Un nouveau programme de recherche permettra sans doute d’améliorer encore la prise en charge des patients concernés.

Le programme scientifique de l’Institut se concentre sur l’amélioration de la compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les principaux domaines scientifiques suivants :

  • La différenciation des cellules souches
  • La morphogenèse embryo-foetale
  • La biologie du développement et ses anomalies, du système nerveux, du muscle, du rein, de la peau, de l’os et de l'intestin
  • Les maladies métaboliques
  • L’immunologie et les maladies infectieuses

Les Axes prioritaires

Deux grands chantiers ont été jugés prioritaires :

  • L’apport de nouveaux outils diagnostiques. Le diagnostic préimplantatoire (DPI) et le diagnostic prénatal (DPN) représentent un volet important du projet. L’objectif est d’améliorer les procédures de diagnostic génotypique prénatal de façon à optimiser leur fiabilité, à diminuer leur caractère invasif, à les simplifier et à réduire les délais.
  • L’apport de nouvelles solutions thérapeutiques qui découlent des avancées scientifiques telles que la thérapie cellulaire ou la thérapie génique, mais aussi la découverte de nouveaux médicaments.

Le programme scientifique de l’Institut des maladies génétiques Imagine est ambitieux et a pu être précisé dans une convention d‘objectifs passée avec le Ministère de la Recherche et reconductible à 5 ans. Il a par ailleurs été validé par le Conseil scientifique international le 5 mars 2009 et a fait l'objet de réévaluations régulières, notamment dans le cadre de la feuille de route à 10 ans, signée en 2017 par Imagine et ses membres fondateurs.

L’Institut Imagine associé à AB Science dans la recherche d’une nouvelle thérapie dans la maladie d’Alzheimer

Le consortium réunit autour d’AB Science l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM), le Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA), l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), l’Institut Imagine et Skuldtech, société de biotechnologie spécialisée dans la découverte de biomarqueurs et le développement de diagnostics et de tests compagnons.

Ce projCe consortium a reçu 8,6 M€ de Bpifrance pour le développement d’une nouvelle thérapie dans la Maladie d’Alzheimer dans le cadre de son programme d'aide aux projets ISI (Innovation Stratégique Industrielle). AB Science est une société pharmaceutique spécialisée dans la recherche, le développement et la commercialisation d'inhibiteurs de protéines kinases. Initiatrice et chef de file de ce projet appelé Romane (Rôle du Mastocyte en Neurologie), elle recevra une partie de ce financement, 5,9 M€, sous forme de subventions et d’avances remboursables.

Ce projet présente 3 objectifs principaux :

  • les résultats obtenus en étudiant une maladie génétique rare sont susceptibles de donner lieu à des indications thérapeutiques fréquentes (maladies autoimmunes, transplantation) ;
  • les résultats initiaux portent sur une nouvelle cible thérapeutique pertinente au plan médical, à partir de laquelle un consortium doit être monté afin d'apporter les capitaux et les moyens industriels nécessaires.

Le mastocyte comme cible thérapeutique dans les maladies neuro-dégénératives

Le mastocyte, cellule clé de l’immunité, est présent en quantité abondante dans le cerveau et la moelle épinière, notamment autour des vaisseaux. Certaines études estiment qu’il joue un rôle majeur pour permettre le passage des cellules de l’inflammation du sang vers le cerveau. Or, ils existent de nombreux arguments suggérant qu’une composante neuro-inflammatoire intervient dès les phases précoces de la maladie d’Alzheimer. Il est donc possible que le mastocyte contribue d’une manière significative au développement du processus neuro-inflammatoire de la maladie d’Alzheimer.

L'activité fonctionnelle, la migration et la survie des mastocytes peuvent être modulées par le masitinib, un inhibiteur de tyrosines kinases, via l’inhibition de c-Kit et Lyn, deux kinases particulièrement exprimées au niveau des mastocytes.

L’INSERM, l’ICM, le CEA et AB SCIENCE conduisent ainsi des travaux sur des modèles précliniques afin d’évaluer

  • le rôle du mastocyte dans la maladie d’Alzheimer
  • l’effet du masitinib sur les symptômes de la maladie d’Alzheimer.

Ces résultats permettront de conforter le bénéfice clinique du masitinib dans la maladie d’Alzheimer, par la confirmation du mode d’action du masitinib dans cette pathologie.

Développement d’une thérapie ciblée dans la maladie d’Alzheimer

Dans le cadre de ce projet, AB SCIENCE mène une étude de phase 3 du masitinib dans la maladie d’Alzheimer actuellement en cours de recrutement. En plus de bloquer les mastocytes, le masitinib pourrait également être impliqué dans d’autres voies en :

  • modulant la production des peptides β-amyloïdes à l’origine des plaques séniles caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. En effet, la kinase PDGF-R augmente l’expression de la gamma-sécrétase, une enzyme participant à la production des peptides β-amyloïdes. Le masitinib qui bloque PDGF-R pourrait ainsi réguler la synthèse d'amyloïde ; le rôle du mastocyte dans la maladie d’Alzheimer
  • modulant la production de protéine tau hyperphosphorylée, le constituant majeur des dégénérescences neurofibrillaires du cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. En effet, la protéine tau au sein des enchevêtrements neurofibrillaires est anormalement phosphorylée par la tyrosine kinase Fyn. Le masitinib qui bloque Fyn pourrait alors contribuer à inhiber la phosphorylation de la protéine tau et donc empêcher les dégénérescences neurofibrillaires.

L’étude de phase 3 du masitinib dans la maladie d’Alzheimer fait suite à une étude de phase 2, dans lequel le masitinib administré comme thérapie complémentaire aux traitements de référence pendant 24 semaines a montré des signes prometteurs dans le retardement du taux de déclin cognitif comparé au placebo, avec un profil de tolérance acceptable. Comparé au placebo, une amélioration significative de la fonction cognitive et de la capacité fonctionnelle a été constatée dans le groupe traité avec le masitinib, comme cela a été rendu évident par la réponse soutenue et statistiquement significative dans l’échelle ADAS-Cog, ainsi que par le changement de la médiane des valeurs ADAS-Cog et ADCS-ADL par rapport à la baseline. Ces résultats de phase 2 ont fait l’objet d’une publication (Alzheimers Res Ther. 2011 Apr 19;3(2):16. doi: 10.1186/alzrt75).

De nouveaux outils d’évaluation, de diagnostic et du suivi des patients

Le troisième volet de ce projet porte sur le développement de marqueurs d’imagerie et de biomarqueurs sanguins afin de disposer en routine d’outils simples et objectifs de diagnostic et de suivi des patients souffrant de la maladie d’Alzheimer.

Ainsi, le CEA, IMAGINE et AB SCIENCE ont pour objectif d’établir à titre exploratoire la corrélation entre la réponse ou la non-réponse au traitement, évaluées sur la base des paramètres cognitifs validés, et de paramètres d’imagerie. Les techniques d’imagerie utilisées reposent toutes sur l’Imagerie par Résonance Magnétique, l’IRM, qui offre l’accès à des paramètres physiologiques différents et pertinents pour la maladie d’Alzheimer. C’est d’une part, la perfusion cérébrale mesurée selon deux techniques différentes dont l’une repose sur l’injection d’un produit de contraste et l’autre exploite un agent de contraste artériel et, d’autre part, l’évolution de la charge en plaques amyloïdes via la technique d’imagerie avec agent de contraste « gadolinium staining ».

Enfin, SKULDTECH, société de biotechnologie spécialisée dans la découverte de biomarqueurs et le développement de diagnostics et de tests compagnons, utilisera des échantillons sanguins, prélevés lors de la phase clinique menée par AB SCIENCE, afin de développer un test compagnon prédictif de la réponse ou de la non-réponse au traitement. Sur la base de prélèvements sanguins complémentaires, SKULDTECH développera également au cours de ce projet un diagnostic d’évaluation et de confirmation du stade de développement de la maladie d’Alzheimer.