Interféronopathies : un nouvel outil de mesure ultra-précis pour le diagnostic et le traitement des patients

 

 

60 ans après la découverte de l’interféron par A. Isaacs et J.Lindenmann, une collaboration entre l’Institut Imagine et l’Institut Pasteur permet pour la première fois une mesure directe de concentrations cliniquement pertinentes d’Interferon-alpha dans des échantillons de patients. Image réalisée par microscopie électronique d’un puits (gris) contenant des billes (vertes/rouges) de quelques attomètres de diamètre utilisées pour la détection de l’interféron alpha.

A quoi servent les interférons ?

Les interférons de type I sont des molécules spécialisées dans la défense de notre organisme contre les infections. Cette famille de molécules, composée d’une dizaine de membres chez l’homme, commence à être produite dans les minutes qui suivent l’intrusion de microbes dans nos cellules et vont transmettre le message de l’agression à travers tout l’organisme. Cependant, bien qu’essentiels, les interférons en trop grande quantité, comme bien souvent dans un tel cas, deviennent toxiques.

Des maladies rares et sévères

Le laboratoire du Pr Yanick Crow est spécialisé dans l’étude des maladies génétiques associées à une trop grande quantité d’interférons : les interféronopathies. Chez les patients qu’il accompagne avec son équipe, les mutations entrainent une production d’interférons élevée et continue, comme s’ils étaient en permanence infectés.

A ce jour, des mutations dans une dizaine de gènes différents ont été identifiées comme responsables d’interféronopathies. Les formes génétiques de ces maladies sont très rares et touchent probablement moins d’un millier de personnes dans le monde. En revanche, ce sont des maladies généralement très sévères, pouvant notamment affecter simultanément le cerveau, le système respiratoire et la peau.

De ce fait, les missions du laboratoire du Pr Crow sont multiples : développer des outils facilitant le diagnostic des individus atteints, identifier de nouveaux gènes responsables de la maladie, décrypter les mécanismes dérégulant la production d’interférons, identifier de nouveaux axes thérapeutiques et accompagner les médecins dans l’évaluation du bénéfice de nouveaux traitements.

Les interférons sont des molécules si puissantes qu’elles sont capables d’agir à des quantités jusqu’alors indétectables : un défi majeur pour les médecins et chercheurs. Le corps médical et scientifique n’avait jusqu’alors d’autre choix que de mesurer la réponse à l’interféron, et non l’interféron lui-même. Ceci rendait laborieux le diagnostic des patients d’une part, et l’évaluation de l’efficacité d’une molécule sur la production d’interféron d’autre part.

Une technique de mesure révolutionnaire

En collaboration avec Darragh Duffy et son équipe à l’Institut Pasteur, l’équipe de Yanick Crow à Imagine a mis sur pied un outil qui détecte et mesure le nombre d’interférons à des quantités 5000 fois plus petites que celles précédemment mesurables. Cette technique constitue une avancée pleine de promesses, car elle devrait permettre rapidement l’utilisation d’un test de diagnostic en routine clinique pour l’identification des interféronopathies. C’est également un progrès incontestable pour la recherche en laboratoire, car il devient possible d’étudier l’effet de molécules sur la production de l’interféron lui-même avec une relative simplicité.

Des applications cliniques salutaires

Sur le campus de l’Hôpital Necker-Enfants malades/AP-HP et d’Imagine, le laboratoire de Yanick Crow travaille en collaboration étroite avec le Pr Bénédicte Neven qui prend en charge des patients atteint d’interféronopathies, notamment certains porteurs de mutations dans le gène codant pour la protéine STING. Cette forme particulière interféronopathie, décrite chez une trentaine de patients dans le monde, s’accompagne principalement d’une atteinte pulmonaire sévère qui met en jeu le pronostic vital de ces enfants.

Les mécanismes liés à cette affection étant mieux connus, le laboratoire du Pr Yanick Crow est très actif dans la recherche de perspectives thérapeutiques nouvelles. L’application de cette nouvelle technique de mesure des interférons est très utile pour tester de nouvelles molécules. Ainsi, les travaux dirigés par le Dr Mathieu Rodero ont pu montrer que le traitement avec des inhibiteurs d’IKK permet de réduire très fortement la production d’interféron par les cellules isolées à partir du sang des patients. Ces résultats prometteurs ont pu être reproduits à partir des cellules isolées de 3 patients différents. Les chercheurs à Imagine ont pu montrer que cette diminution de production d’interférons s’accompagne d’une diminution plus large de l’inflammation dans les cellules. Dans la mesure où les inhibiteurs d’IKK sont déjà en phase clinique avancée dans des indications anti-inflammatoires, ces travaux ouvrent la voie à l’amélioration de l’accompagnement des patients dans un futur proche.

Ces travaux ont fait l’objet de publications dans le Journal of Experimental Medicine 

Detection of interferon alpha protein reveals differential levels and cellular sources in disease

http://jem.rupress.org/content/early/2017/04/17/jem.20161451

et Arthritis&Rheumatoloy : TBK1/IKKE blockade inhibits mutant STING mediated inflammatory response in patient cells

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.40122/full