Découverte d’une prédisposition génétique à la tuberculose

 

Certaines personnes seraient plus vulnérables à la bactérie à l’origine de la tuberculose. Telle est la découverte qui vient d’être publiée dans Science Immunology par deux équipes Inserm de l’Institut Imagine, à l’Hôpital Universitaire Necker-Enfants malades AP-HP, et au Rockefeller Institute de New York. Un européen sur 600 est porteur d’une altération des deux copies du gène TYK2, ce qui augmente leur risque de développer la tuberculose à la suite de l’exposition à la mycobactérie - Mycobacterium tuberculosis. C’est la première fois qu’une prédisposition monogénique est mise en évidence pour cette maladie infectieuse, qui touche 10,4 millions de malades dans le monde et cause 1,7 millions de morts par an.

 

Seules 10 % des personnes infectées par la mycobactérie développent effectivement la tuberculose. D’où vient cette résistance naturelle des 90% restants ? Un cas d’étude pour les équipes du Dr Laurent Abel et du Pr Jean-Laurent Casanova. Leurs laboratoires se consacrent de longue date à mieux comprendre les origines génétiques des maladies infectieuses sévères de l’enfant. « Il existe des déficits immunitaires acquis, comme le SIDA, qui augmentent le risque de développer la tuberculose mais aussi d’autres pathologies » explique Laurent Abel. Les individus ne sont alors plus en capacité de lutter contre les infections et l’exposition à des mycobactéries même peu virulentes devient une source de danger.

 

Une mutation fréquente qui rend vulnérable à l’infection

C’est en analysant l’ADN de patients ayant développé une tuberculose que les équipes de Laurent Abel et Jean-Laurent Casanova ont révélé une variation du gène TYK2. Cette dernière rend les personnes concernées plus vulnérables à l’infection par la mycobactérie Mycobacterium tuberculosis. « Il faut que les deux copies du gène – celle héritée de la mère et celle du père – soient mutées pour que le risque soit accru, précise le Pr Casanova. La présence de cette homozygotie bloque des voies de signalisation faisant intervenir les interleukines IL-12 et IL-23 chargées de produire l’Interféron gamma, dont le rôle est de détruire les mycobactéries. »

En Europe, 1 individu sur 600 est porteur de cette homozygotie. Le principal foyer de la maladie a d’ailleurs été européen, du 17e à la moitié du 20e siècle. Sur les autres continents, cette altération des deux copies de TYK2 concerne entre 1 individu sur 1000 à 1 individu sur 10 000.

Tant que les porteurs homozygotes ne sont pas en présence de la bactérie responsable de la tuberculose, il n’y a pas de risque. La tuberculose étant pratiquement éradiquée en Europe, le risque survient lorsque les individus se déplacent dans des régions endémiques de la tuberculose,  par exemple en Afrique, Asie du Sud-Est, ou en Amérique latine.

 

… et permet de mieux comprendre un syndrome beaucoup plus rare

Parallèlement en explorant cette voie d’induction des interférons gamma, les chercheurs ont découvert qu’une déficience au niveau des récepteurs des interleukines IL-12 et IL-23 était aussi responsable du syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes (MSMD). Les jeunes enfants porteurs de ces altérations génétiques développent une susceptibilité anormale à des mycobactéries peu virulentes pour le reste de la population et présentes dans l’eau du robinet ou le vaccin BCG par exemple. « Onze gènes de prédisposition au syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes étaient à ce jour connus, rappelle Laurent Abel. Les altérations des gènes des récepteurs des interleukines IL-12 et IL-23 devront être ajoutés à cette liste. »

Les conséquences de ces altérations et surtout les moyens de les combattre varient d’un patient à l’autre. Les interleukines IL-12 et IL-23 interviennent dans des voies de signalisation dont la finalité est de produire l’interféron gamma qui détruit les cellules infectées par les mycobactéries. Chez les porteurs de telles mutations, l’injection d’interféron gamma pourrait alors être envisagée pour pallier cette déficience.

De même la mise au jour du mécanisme en jeu chez les patients porteurs d’une susceptibilité à la tuberculose offre des perspectives thérapeutiques : l’adjonction d’interféron gamma pourrait également devenir dans ce contexte une option thérapeutique intéressante.

 

En savoir plus sur la tuberculose

Aujourd’hui la tuberculose est l’une des 3 maladies infectieuses majeures dans le monde, avec 10,4 millions de nouveaux cas et 1,7 millions de décès par an. Dans certains pays un accroissement de l’incidence a été observé ces dernières années, notamment en raison du risque accru de développer cette infection chez les porteurs du VIH. Par ailleurs, de plus en plus de cas de résistance aux traitements par antibiotiques sont également à déplorer, ce qui rend les recherches d’alternatives thérapeutiques d’autant plus cruciales. Et elles découleront d’une meilleure connaissance des mécanismes de la maladie.

 

 

Sources

 

Tuberculosis and impaired IL-23–dependent IFN--ɣ immunity in humans homozygous for a common TYK2 missense variant

Stéphanie Boisson-Dupuis et coll. 1

Science Imunology, Vol. 3, Issue 30, eaau8714

DOI: 10.1126/sciimmunol.aau8714

 

Human IFN-ɣ immunity to mycobacteria is governed by both IL-12 and IL-23

Ruben Martinez-Barricarte et coll.

Science Imunology, Vol. 3, Issue 30, eaau6759
DOI: 10.1126/sciimmunol.aau6759