Imagine, 1er centre de recherche européen sur les maladies génétiques

A l'occasion de la journée internationale des maladies rares, le directeur d'Imagine, le Pr Stanislas Lyonnet, nous explique ce qui fait la force de cet institut unique, qui rassemble médecins et chercheurs autour des jeunes patients pour comprendre les maladies génétiques et inventer les traitements qui, demain, permettront leur guérison.

Quelle place occupent les maladies génétiques au sein des maladies rares ?


S. Lyonnet : On admet que 80 % des maladies dites rares sont d’origine génétique. Les maladies rares touchent moins d’une personne sur 2 000. Prises séparément, ces maladies sont très peu fréquentes, voire exceptionnelles, mais à l’échelle de l’Europe, elles touchent 35 millions de personnes. En France, 3 millions de personnes sont concernées, soit près d’un français sur 20.
Les maladies génétiques surviennent en raison d’une altération dans l’entité de base qui compose notre organisme, la cellule, au niveau de notre génome. Dès lors qu’un gène est touché, il s’en suit la production de protéine défaillante ou son absence. Or, ces molécules sont censées remplir des fonctions bien précises dans les cellules. L’endommagement d’un seul gène perturbe de façon plus ou moins nocive de multiples organes, impactant la vie des personnes concernées. Mais les mécanismes d’une même maladie rare ou d’un même genre de ces maladies peuvent être variés. Par exemple, l’équipe de Corinne Antignac à Imagine a été la 1ère en 2001 à mettre en évidence une origine génétique au syndrome néphrotique cortico-résistant. Chez ces patients, le rein joue mal son rôle de tri des macromolécules. En conséquence, des protéines normalement retenues dans le sang s’accumulent dans l’urine. Et depuis, plus de 20 autres gènes ont été identifiés comme pouvant être à l’origine ce syndrome.  


Qu’est-ce que cela apporte de connaître l’anomalie génétique en cause ?


L’identification du gène défectueux est indispensable à la poursuite des recherches pour mieux comprendre la maladie. Les chercheurs peuvent ainsi explorer les mécanismes cellulaires mis en jeu et surtout tenter de les restaurer. C’est le principe même qui a prévalu à la création d’Imagine : mettre en synergie les expertises des médecins et des chercheurs dans un même lieu pour faire progresser la recherche sur les maladies génétiques et les guérir.
Même s’il y a eu d’immenses améliorations liées aux plans maladies rares, les jeunes patients et leur famille arrivent parfois à Imagine après des mois, voire des années, d’errance diagnostique. Nous mettons alors tout en œuvre pour identifier les origines de la maladie. Souvent les familles nous expliquent que l’arrivée à Imagine est vécue par eux comme une dernière chance. Envahies par le doute et souvent le découragement, elles trouvent en Imagine un lieu où des médecins et des chercheurs vont tout faire, avant tout, pour donner un nom à la maladie dont souffre leur enfant, et l’espoir renait au sein de ces familles.


Et des traitements ont déjà vu le jour à Imagine ?


SL : Il reste encore beaucoup à faire pour soigner tous les enfants, mais chaque guérison nous prouve que nous sommes sur la bonne voie. En 2017 et 2018, sous l’impulsion du Pr Marina Cavazzana, la thérapie génique a fait la preuve de son potentiel pour traiter des enfants atteints des deux formes d’anémie d’origine génétique : la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Les malades dont le gène défectueux a été réparé, puisque tel est le principe de ce traitement, produisent désormais de l’hémoglobine en quantité suffisante et n’ont plus besoin d’être transfusés. Des essais sont aussi en cours chez des enfants et des adolescents atteints d’épidermolyse bulleuse dystrophique, une maladie de la peau qui peut entraîner la perte de la vue, la fusion des doigts et des orteils, ainsi que des cancers. Ils font suite aux travaux de l’équipe d’Alain Hovnanian.
Dans les interféronopathies, les travaux des équipes de Frédéric Rieux-Laucat et Yanick Crow d’Imagine ont permis de décrypter les mécanismes cellulaires déficients et les moyens de les contrecarrer via des Inhibiteurs de JAK1/2. Grâce à ces découvertes, Fanny, arrivée en 2014 à l’institut et présentant des lésions l’empêchant quasiment de marcher, et des crises de douleur allant jusqu’à la faire vomir, vit aujourd’hui comme tous les enfants de son âge. En seulement 3 ans, la synergie des médecins et des chercheurs d’Imagine a permis de décrire une nouvelle maladie, en comprendre la cause génétique, le mécanisme et de mettre au point un traitement. C’est ça la force de l’intégration « soins-recherche » d’Imagine : ne jamais baisser les bras, chercher les bonnes collaborations, innover sans cesse pour vaincre les maladies génétiques.
D’autres enfants comme Fanny ont pu bénéficier du formidable potentiel d’Imagine, mais pourtant les origines génétiques demeurent encore inconnues pour près de la moitié des enfants atteints de maladies génétiques et 95 % des maladies génétiques ne bénéficient d’aucun traitement curatif spécifique. Ce constat ne peut que nous inciter à poursuivre la lutte, ce d’autant que les premiers résultats déjà obtenus démontrent que nous sommes sur la bonne voie.

 

Des exemples de succès


Depuis sa création, les chercheurs et les médecins d’Imagine n’ont pas cessé de faire progresser les connaissances sur les maladies génétiques, et pour certains, des traitements ont déjà vu le jour. Aujourd’hui les recherches se poursuivent pour que plus d’enfants soient diagnostiqués.

Thérapie génique
Guérison d’enfants atteints des deux formes d’anémie d’origine génétique : la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Les malades traités par thérapie génique produisent désormais de l’hémoglobine en quantité suffisante et n’ont plus besoin d’être transfusés.

Interféronopathies (dermatomyosite, syndrome Aicardi-Goutières)
La collaboration des équipes de Frédéric Rieux-Laucat, Yannick Crow et de Bénédicte Neven ont permis de découvrir des mécanismes cellulaires impliqués et des moyens – Inhibiteur de JAK1/2 – pour bloquer leurs effets. Chez les patients, on constate l’amélioration des conditions générales et la disparition quasi complète des lésions de la peau.

Achondroplasie (pathologie qui touche 1 enfant sur 15 000 et qui se traduit cliniquement par un nanisme rhizomélique, des membres courts, une cage thoracique étroite et une macrocéphalie)
L’équipe de Laurence Legeai-Mallet a montré que la mutation du gène FGFR3 entraîne son activation permanente et un arrêt de croissance des os. L’étape suivante consiste à mettre au jour des molécules capables de désactiver FGFR3. Aujourd’hui, l’une des molécules testées au stade préclinique fait l’objet d’un essai clinique de phase 3, dernière étape de la recherche clinique avant l’autorisation de mise sur le marché.

Mastocytose systémique indolente (l’accumulation et la prolifération d’un type de globules blancs, les mastocytes, dans la moelle, le foie, les os, le tube digestif, entraînent des réactions allergiques et inflammatoires)
Les patients souffrent de fatigue, dépression, troubles cognitifs, lésions cutanées. Et dans les formes les plus virulentes, il s’en suit des fibroses hépatiques, des chocs anaphylactiques… L’équipe d’Olivier Hermine a démontré que la dérégulation de la voie de signalisation est dépendante de c-kit dans cette pathologie, ce qui a conduit à des essais cliniques réduisant les symptômes avec un inhibiteur de la voie C-kit, le mastinib.

Maladie de la peau
L’épidermolyse bulleuse dystrophique se caractérise par la formation de bulles et d'ulcérations de la peau, dont les conséquences peuvent aller jusqu’à la perte de la vue, la fusion des doigts et des orteils, et des cancers. L’équipe d’Alain Hovnanian développe des essais cliniques de thérapie génique ex vivo pour les formes récessives.
La même équipe a mis au jour le gène responsable de la maladie de Darier, une maladie héréditaire de la peau. Le gène ATP2A2 code pour une pompe à calcium ce qui entraîne une dérégulation de celui-ci dans les cellules.

Ataxie de Freidrich (maladie neuro-dégénérative avec des troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements volontaires)
L’équipe d’Agnès Rötig a mis en évidence dans certaines cellules une accumulation de fer. Un essai clinique devrait débuter en 2019 pour contrecarrer cet effet.

Syndrome néphrotique cortico-résistant
L’équipe de Corinne Antignac, directrice du laboratoire des maladies rénales héréditaires à Imagine, professeur à Necker-Enfants Malades et à Paris Descartes, a découvert le 1er gène à l’origine de ce syndrome en 2001. Depuis, plus de 20 gènes ont été identifiés (dont un nouveau dans son équipe en 2019).