Ttc7a, un frein à la prolifération de cellules souches

TTC7A a une longue histoire avec l’Institut Imagine, puisqu’en 2014 cette protéine a été impliquée dans une pathologie héréditaire rare et potentiellement mortelle : l’atrésie multiple de l’intestin. Depuis les découvertes s’enchaînent.

La protéine tetratricopeptide repeat domain-7A (TTC7A) a une longue histoire avec l’Institut Imagine, puisque en 2014 cette protéine a été impliquée dans une pathologie héréditaire rare et potentiellement mortelle par l’équipe Homéostasie normale et pathologique du système immunitaire de Geneviève de Saint-Basile (Inserm, Imagine, Université de Paris), désormais co-dirigée par Gaël Menasché et Fernando Sepulveda. L’équipe avait alors montré que les enfants portant une altération du gène qui produit la protéine TTC7A naissent avec des atrésies multiples de l’intestin, souvent associées à un déficit immunitaire profond.

Aujourd’hui ces chercheurs continuent d’étudier les fonctions de cette protéine. Ils se sont penchés sur son rôle dans la production des cellules sanguines dans une modèle animal. Quand le gène Ttc7a est altéré, il s’en suit une plus grande résistance au stress des cellules souches hématopoïétiques et un renouvellement plus important de cellules sanguines. Cet avantage a un prix puisque le risque de survenus de pathologies hématologiques est plus élevé.

Un équilibre subtil entre homéostasie et pathologie

Au cœur de notre organisme, dans la moelle osseuse, se trouvent des cellules souches hématopoïétiques : elles assurent le renouvellement de l’ensemble des cellules sanguines : globules rouges, globules blancs, plaquettes…. « En réponse à un signal, une cellule souche se divise », nous rappelle Fernando Sepulveda. « Elle donne alors naissance à deux cellules : une nouvelle cellule souche, pour garantir la pérennité du stock, et une cellule un peu plus spécialisée. » Cette dernière va alors poursuivre son chemin en se spécialisant de plus en plus à chaque division jusqu’à devenir un globule blanc ou une autre cellule sanguine.

L’équilibre de ce processus est très fin et la moindre perturbation peut avoir des conséquences délétères pour l’organisme. C’est exactement ce que produit l’altération de TTC7A. « Nos résultats montrent que la perte de Ttc7a crée des sortes de super cellules souches plus résistantes au stress », dépeint Fernando Sepulveda. « Elles possèdent alors une plus forte capacité de repopulation du système immunitaire et cela sur une longue période. C’est un peu comme si elles se mettaient à proliférer de manière excessive pour compenser le stress, mais elles ne savent pas quand s’arrêter. Mais ces capacités d’auto-renouvèlement augmentées ont un coût », déplore le chercheur. Le revers de la médaille est que la prolifération non contrôlée des cellules va provoquer un syndrome hématologique. » L’altération de TTC7A rompt l’équilibre entre production de cellules sanguines et maintien de cellules souches, ce qui entraîne un risque majeur à l’échelle de l’organisme.

Les fonctions de TTC7A s’élargissent

L’équipe animée par Fernando Sepulveda et Geneviève de Saint Basile décrit donc Ttc7a comme un régulateur de l’auto-renouvèlement des cellules souches hématopoïétiques et de la réponse au stress. Ttc7a garantit à ces cellules leur identité de cellules souches. C’est une nouvelle fonction pour ce gène qui était déjà connu comme un acteur essentiel à l’homéostasie des cellules épithéliales et du système immunitaire.

 

Ttc7a regulates haematopoietic stem cell functions while controlling the stress-induced response. Claire Leveau, Tania Gajardo, Marie-Therese El-Daher, Nicolas Cagnard, Alain Fischer, Genevieve de Saint Basile and Fernando E. Sepulveda. 2019. Haematologica. In press. DOI: 10.3324/haematol.2018.207100

http://www.haematologica.org/content/early/2019/04/15/haematol.2018.207100