1% des cas de tuberculose en Europe seraient dus à une prédisposition génétique spécifique

 

La tuberculose est une maladie infectieuse qui touche chaque année 10,4 millions de personnes dans le monde et cause 1,7 millions de morts. Elle se développe suite à l’infection par la mycobactérie - Mycobacterium tuberculosis. Seules environ 10 % des personnes infectées développent la tuberculose. Les équipes Inserm de l’Institut Imagine, à l’Hôpital Universitaire Necker-Enfants malades AP-HP du Dr Laurent Abel et du Pr Jean-Laurent Casanova, également responsable d’une équipe à l’Université Rockefeller de New York, sont donc allées rechercher au cœur de l’ADN, dans nos gènes s’il pouvait trouver une explication à la sensibilité ou la résistance à cette pathologie.

Quand génétique éclaire les maladies infectieuses…

« Nous avons récemment découvert que les personnes homozygotes, c’est à dire avec les deux copies d’une mutation assez commune du gène TYK2 – celle héritée de la mère et celle du père –, étaient plus vulnérables à la bactérie à l’origine de la tuberculose, » rappelle Laurent Abel. La fréquence de ces homozygotes est de l’ordre de 1/600 en Europe, et de 1/5000 dans la plupart des autres régions en dehors de l’Asie du Sud-Est où elle est très rare.

En recourant à une cohorte britannique de plus 500 000 personnes, appelée UK Biobank, les chercheurs ont pu explorer plus en détail les liens entre la tuberculose et ce gène. « Cette biobanque est une formidable source d’informations puisqu’elle fournit l’historique médicale et les données génétiques de 500 000 volontaires britanniques âgés de 40 et 69 ans et recrutés entre 2006 et 2010, » s’enthousiasme Gaspard Kerner, doctorant dans l’équipe. Ils ont ainsi identifié dans cette cohorte 620 personnes ayant eu la tuberculose.

La fréquence de l’homozygotie du gène TYK2 est de 1% chez les personnes touchées par la tuberculose contre 0,2 % chez les autres. « Dans cette population homogène, 1% des cas de tuberculose peuvent donc être imputés à l’altération des deux copies du gènes TYK2, » résume le Pr Jean-Laurent Casanova. La génétique semble dans ce cas pouvoir expliquer pourquoi une maladie infectieuse se développe chez certaines personnes et pas chez d’autres.

… et ouvre des pistes pour la médecine prédictive

Cette découverte pourrait avoir plusieurs conséquences en termes de médecine prédictive. Ne faudra-t-il pas à l’avenir rechercher cette homozygotie chez les personnes envisageant un déplacement dans des régions endémiques de la tuberculose, en Afrique, Asie du Sud-Est, ou en Amérique latine. Tant que les personnes restent en Europe où la tuberculose est pratiquement éradiquée, le risque est faible, mais dans une région où elle est très fréquente, le risque est alors conséquent.

Parallèlement, la mise au jour du mécanisme en jeu chez les patients porteurs d’une susceptibilité à la tuberculose offre des perspectives thérapeutiques. La présence de cette mutation homozygote du gène TYK2 bloque des voies de signalisation faisant intervenir l’interleukine IL-23 dont la finalité est de produire l’interféron gamma qui a une action anti-mycobactérienne. Chez les porteurs homozygotes avec tuberculose, l’injection d’interféron gamma pourrait alors être envisagée pour pallier cette déficience en complément des anti-tuberculeux classiques.

Enfin, il a également été montré que l’homozygotie pour cette mutation de TYK2 a un rôle en miroir, protecteur, contre certaines pathologies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn. Ce résultat a entraîné des études pour le développement de nouveaux traitements anti-TYK2 dans ces pathologies. Si ces traitements venaient à voir le jour, alors il faudrait prendre des précautions d’administration similaires à celles existant pour les anti-TNF pour éviter des effets secondaires liés à l’augmentation du risque de tuberculose chez ces patients.   

En conclusion Laurent Abel rappelle que depuis 2000 ans, il est estimé que la tuberculose aurait fait environ 1 milliard de morts en Europe et qu’en conséquence 10 millions de ces victimes pourraient être imputables à l’homozygotie pour ce variant de TYK2. 

 

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Homozygosity for TYK2 P1104A underlies tuberculosis in about 1% of patients in a cohort of European ancestry

Gaspard Kerner, Noe Ramirez-Alejo, Yoann Seeleuthner, Rui Yang, Masato Ogishi, Aurélie Cobat, Etienne Patin, Lluis Quintana-Murci, Stéphanie Boisson-Dupuis, Jean-Laurent Casanova, and Laurent Abel

PNAS first published May 8, 2019 https://doi.org/10.1073/pnas.1903561116

 

En savoir plus sur la tuberculose

Aujourd’hui la tuberculose est l’une des 3 maladies infectieuses majeures dans le monde, avec 10,4 millions de nouveaux cas et 1,7 millions de décès par an. Dans certains pays un accroissement de l’incidence a été observé ces dernières années, notamment en raison du risque accru de développer cette infection chez les porteurs du VIH. Par ailleurs, de plus en plus de cas de résistance aux traitements par antibiotiques sont également à déplorer, ce qui rend les recherches d’alternatives thérapeutiques d’autant plus cruciales. Et elles découleront d’une meilleure connaissance des mécanismes de la maladie.