Jean-Laurent Casanova : et si les maladies infectieuses étaient en fait (aussi) des maladies génétiques ?

 

Le Prix Claude Bernard 2018 de la Mairie de Paris remis à Jean-Laurent Casanova illustre une nouvelle fois la qualité et l’originalité des recherches de ce pédiatre à la double casquette, professeur à l’Université Paris Descartes / Hôpital Necker Enfants Malades (AP-HP), et professeur à l’Université Rockefeller / Howard Hughes Medical Institute à New York. Il est avec Laurent Abel le fondateur du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses, laboratoire international de l’Inserm organisé en deux branches, l’une au Rockefeller à New York et l’autre à l’institut Imagine à Necker. Depuis de nombreuses années ce médecin-chercheur défriche un champ longtemps inexploré, à savoir l’influence de la génétique humaine dans les maladies infectieuses.

 

 

Les microbes n’expliquent pas tout. Ainsi débute l’entretien avec l’immunologiste et pédiatre Jean-Laurent Casanova. Grippe, tuberculose, herpès…. Bien sûr tout commence par la présence d’un virus ou d’une bactérie au sein de l’organisme, mais ensuite pourquoi les réactions sont-elles différentes : alors que certains se remettent spontanément de l’infection, souvent sans la moindre manifestation clinique, d’autres individus développent des formes cliniques graves, voire mortelles. Jean-Laurent Casanova a dû longuement batailler pour faire admettre une explication génétique à ces différences de réponse.

 

Une culture médico-scientifique

Après un double cursus mené de front en science et médecine, il identifie en 1996 la première mutation, en l’occurrence dans le récepteur 1 de l’IFN-γ, responsables d’infections myco-bactériennes. « C’est après avoir passé plusieurs années entre le service clinique de pédiatrie de Claude Griscelli – puis d’Alain Fischer –  à l’hôpital Necker-Enfants Malades et deux laboratoires d’immunologie, celui de Philipe Kourilsky à l’Institut Pasteur et celui de Janet Maryanski à Lausanne que j’ai décidé d’étudier les maladies infectieuses sous l’angle de la génétique, » se remémore Jean-Laurent Casanova. Ce qui parait simple dit comme ça nécessite toutefois pour le pédiatre-immunologiste d’oublier l’immunologie. « Mon double cursus m’a ainsi permis de m’attaquer à une question soulevée depuis de nombreuses années mais irrésolue à ce jour, à savoir pourquoi seules certaines personnes touchées par une infection développent une maladie grave » enchaîne le chercheur. Depuis les travaux de Louis Pasteur on sait que les microbes sont responsables des maladies infectieuses. Mais c’est le cas d’une petite fille atteinte d’infection disséminée par le BCG (BCG-ite) suite à la vaccination et bien qu’elle ne souffre d’aucun déficit immunitaire qui va amener Jean-Laurent Casanova à réintroduire en quelque sorte l’humain et son patrimoine génétique dans ce diptyque. Il en fera d’ailleurs le sujet de sa thèse de médecine soutenue en 1995 et dans laquelle il émet l’hypothèse d’une origine génétique dans ce cas clinique, ce qu’il prouvera par la suite.

De la génétique dans les maladies infectieuses

Depuis l’équipe de Jean-Laurent Casanova a identifié une centaine de maladies génétiques pouvant expliquer une susceptibilité à des infections. Toutes ses recherches, Jean-Laurent Casanova les mène depuis des années en collaboration avec Laurent Abel : le premier chapeaute le laboratoire expérimental, l’un à Paris à l’Institut Imagine et l’autre à New-York à la Rockefeller University ; tandis que le second s’attèle grâce au laboratoire mathématique, également à New York et Paris, à mettre au jour ces petites variations génétiques susceptibles d’expliquer des infections. Et depuis la formation de ce duo les découvertes ne cessent de s’enchaîner. 

En 2006, la mutation d’un gène supposé jouer un rôle dans la protection de notre organisme contre les infections explique, à lui seul, qu’une infection par l’herpès qui n’entraîne généralement qu’un simple bouton d’herpès se solde par la mort de la personne.

En 2015, ils révèlent au grand jour une susceptibilité à la grippe. « C’est en étudiant le génome d’une fillette qui à l’âge de 2 ans et demi avait contracté une forme très sévère de grippe nécessitant son hospitalisation en service de réanimation pédiatrique que nous avons trouvé l’origine de ce cette vulnérabilité, se rappelle Jean-Laurent Casanova. Elle avait hérité d’un allèle muté du gène codant pour le facteur de régulation IRF7 de chacun de ses deux parents. Il s’en suit une perte de production des interférons entrainant en cascades de nombreuses perturbations dans son système de défense contre l'infection par le virus de la grippe. » De cette découverte découlent des stratégies thérapeutiques basées sur les interférons recombinants, pour aider à combattre les formes sévères de grippe chez les enfants.

En 2018 c’est au tour de la tuberculose de se voir associer à une origine génétique. « Un européen sur 600 est en effet porteur d’une altération des deux copies du gène TYK2, ce qui augmente le risque de développer la tuberculose à la suite de l’exposition à la mycobactérie Mycobacterium tuberculosis, » développe le chercheur. En plus des perspectives thérapeutiques - l’adjonction d’interféron gamma pourrait dans ce contexte devenir une option thérapeutique intéressante, cette découverte pose la question de la pertinence de la recherche de cette prédisposition génétique, notamment chez les européens qui se déplacent dans des régions endémiques, comme l’Afrique, l’Asie du Sud-Est, ou l’Amérique latine.

 

Une autre approche des maladies infectieuses

L’impact des travaux de Jean-Laurent Casanova est vaste, puisqu’il concerne aussi bien la prévention, le conseil en génétique, le développement de nouvelles approches thérapeutiques et ce, dans un domaine, les maladies infectieuses, qui restent une cause majeure de mortalité dans le monde. Un constat qui ne peut qu’inciter le chercheur à garder le cap même si cela nécessite parfois de bousculer un peu l’establishment du monde la recherche. « Ce repositionnement des maladies infectieuses comme des maladies génétiques fait aujourd’hui école et plusieurs laboratoires travaillent dans ce domaine, conclut le pédiatre-immunologiste. L’accélération des capacités de séquençage associées à la bioinformatique devrait désormais nous permettre d’aller encore plus loin dans l’étude du déterminisme génétique pour mieux comprendre les maladies infectieuses et lutter contre ces pathologies qui ne cessent d’évoluer. »

 

Crédit photo :  Inserm/ Delapierre Patrick