Tests génétiques : Jusqu’où faut-il aller ?

Au cœur des débats depuis de nombreuses années, les tests génétiques suscitent espoirs et craintes. Avec l’essor des technologies haut-débit, la tentation de tout prédire est grande. A l’heure où les lois de bioéthique sont discutées, le Pr Stanislas Lyonnet, directeur d’Imagine, fait le point et propose de faire évoluer l’usage des tests préconceptionnels ou d’hétérozygotie.

Qu’est-ce qu’un test génétique ?

Stanislas Lyonnet : Un test génétique consiste à rechercher la présence d’une variation ou d’une anomalie de l’ADN, la molécule support de l’information génétique. Ces tests étudient

  • - Soit une petite partie des gènes : un seul gène, ou un panel de gènes pertinents, par exemple en fonction des symptômes présentés dans le cadre d’une maladie,

  • - Soit l’ensemble de l’ADN codant : l’exome, qui représente moins de 2% du génome,

  • - Soit le génome entier.

Les tests génétiques peuvent s’entendre aussi dans le contexte de l’identification des caractéristiques d’une personne, comme dans le domaine judiciaire par exemple.

Pour nous, à l’Institut Imagine, comme pour l’ensemble des médecins et conseillers en génétique de France, c’est dans le contexte médical et de la recherche en génétique que ces tests sont pratiqués.

En présence d’une maladie supposée d’origine génétique, les tests ADN ont avant tout une vertu diagnostique, mettant souvent un terme à de nombreux mois ou années d’errance à la recherche de la cause des symptômes présentés par un enfant ou un adulte, souvent dans le contexte d’une maladie génétique rare. Un test génétique positif a aussi l’immense intérêt de rapprocher un patient d’autres cas, formant ainsi des groupes homogènes, prêts à des études de recherche, fondamentales ou cliniques, voire à des projets de recherche thérapeutique. Un troisième grand intérêt des tests génétiques est de poser les bases d’un conseil génétique solide pour les familles concernées, en identifiant des altérations génétiques dont, pour certaines, l’origine parentale permet alors un calcul de risque de récidive de la maladie dans la famille, ou au contraire, dont le caractère accidentel (altération nouvelle) autorise à très largement la réassurance de l’ensemble de la famille.

Dans certains domaines de la médecine, comme la génétique des cancers, au-delà du diagnostic et du conseil génétique, les analyses génétiques de la tumeur peuvent permettre d’identifier des facteurs pronostiques, des cibles thérapeutiques, voire des adaptations de traitements. C’est en particulier cette idée qui a permis de développer le concept de médecine dite de précision, le traitement d’une personne étant adapté non seulement à son type de cancer mais aussi aux variations génomiques de la tumeur, variations qui ont été acquises au cours du processus tumoral ou qui, pour certaines, sont constitutionnelles, c’est-à-dire héritées ou liées à un accident génétique.

Mais dans d’autres cas, chez des individus indemnes de tout symptôme reconnu, des tests génétiques peuvent être réalisés :

  1. chez une personne faisant partie d’une famille à risque d’être atteint du fait d’un antécédent (tests pré-symptomatiques lorsque le risque est majeur, parfois de 50%, ou test de prédisposition lorsque les risques sont moindres),

  2. chez une personne d’une telle famille, indemne, mais à risque d’avoir des enfants atteints (test d’hétérozygotie ou de conductrice),

  3. sur un embryon ou un fœtus à risque d’être atteint d'une maladie génétique donnée (diagnostic prénatal ou préimplantatoire)

  4. voire chez des personnes de la population générale, sans symptôme ni le moindre lien avec une personne atteinte de maladie génétique, pour rechercher des facteurs de risque, prédisposant à telle ou telle maladie génétique qu’elle soit rare ou commune. Mais il s’agirait là, à mes yeux, d’un dangereux glissement du diagnostic vers le dépistage, et de la médecine génétique vers une posture eugénique.

Dans quels cas sont-ils autorisés aujourd’hui en France ?

 

SL : Le cadre législatif français autorise :

- Les tests diagnostiques chez un enfant ou un adulte qui présentent des symptômes pour nommer la maladie et consécutivement en adapter la prise en charge.

- Les tests prédictifs d’une maladie donnée pour rechercher une prédisposition génétique chez une personne qui fait partie d’une famille définie comme à risque. Par exemple, dans des familles où plusieurs cas de cancer du sein et de l’ovaire ont été détectés et ce d’autant plus s’ils sont survenus tôt, une recherche de mutation des gènes BRCA1 et BRCA2, mais aussi maintenant de 10 autres gènes, peut être proposée. Le test recherche chez une personne ayant eu un cancer du sein si elle est porteuse d’une mutation dans l’un de ces gènes. Cette recherche dite de cas index peut être longue ou d’interprétation difficile car la nature de la mutation peut être très variée. Quel que soit le domaine concerné, si une prédisposition génétique a été détectée et que des mesures de soins, de prévention, voire de conseil génétique peuvent être prises, le test peut ensuite être proposé aux apparentés à risque. Se pose alors la question de l’information à la famille ; les lois de bioéthique de 2004 et 2011 ont retenu que la personne chez laquelle la prédisposition a été identifiée le devoir de contacter elle-même les membres de sa famille, soit directement mais avec l’aide d’une lettre du généticien résumant les enjeux du test génétique, soit indirectement en demandant au généticien de le faire pour elle.

- Le diagnostic prénatal et préimplantatoire pour les couples où l’un des parents ou l’un des enfants est déjà atteints d’une maladie génétique d'une particulière gravité. Le diagnostic prénatal vise à déterminer in utero si le fœtus est atteint de la maladie en question. Les tests préimplantatoires sont, quant à eux, réalisés in vitro afin de transplanter un embryon non-atteint de la maladie recherchée.

- Enfin, les tests d’hétérozygotie pour lesquels, à ce jour et à tort selon moi, les nouvelles lois de bioéthiques n’envisagent pas d’évolution : certaines maladies génétiques dite récessives ne se développent que lorsque les deux versions d’un même gène – celle héritée de la mère et celle héritée du père – sont mutées. C’est notamment le cas de la mucoviscidose et de la drépanocytose. Si deux parents sont « porteurs » du gène muté, et bien qu’eux-mêmes ne soient pas atteints (on dit qu’ils sont hétérozygotes), ils ont un risque sur quatre que chacun de leurs enfants soit atteint d’une maladie qui ne s’était jamais manifestée dans la famille. 

En utilisant cette dernière notion, on pourrait envisager que des tests génétiques puissent être proposés à des couples indemnes, cherchant à savoir s’ils ne sont pas hétérozygotes tous les deux pour le même gène et donc à risque de transmettre une maladie. C’est le raisonnement sur lequel sont fondés les tests dits préconceptionnels qui, aujourd’hui, ne sont proposés que si un des deux membres du couple est connu pour avoir un risque plus élevé que celui de la population générale, par exemple en tant qu’apparenté d’une personne atteinte, ou encore pour les personnes faisant partie d’un isolat génétique, c’est-à-dire d’une population dans laquelle la fréquence des hétérozygotes pour un gène particulier est élevée (par exemple dans les groupes de populations d’origine africaine pour la drépanocytose).

 

Quel changement proposeriez-vous concernant ces tests ?

SL : Pour moi, un sujet sur lequel il me semble qu’une avancée est possible, et je crois souhaitable, est effectivement celui des tests d’hétérozygotie et de leur extension à des couples n’ayant pas eu d’enfant malade ou dont les apparentés proches n’ont pas  eu d’enfant malade. Si l’on considère par exemple la mucoviscidose, un français sur 30 est porteur d’une mutation d’un des deux gènes. Le risque que deux personnes porteuses d’un tel gène aient un enfant atteint n’est donc pas anodin. C’est vrai aussi de la drépanocytose, maladie génétique autosomique récessive la plus fréquente au monde, fortement présente dans nos populations d’immigration ou d’outre-mer (et donc la maladie génétique la plus fréquente en Île-de-France notamment) ; dans ces populations, parfois, près de 15 à 20 % de la population est hétérozygote.

Pourquoi ne pas ouvrir ces tests à tous les couples qui le souhaiteraient ? Pour s’écarter de tout mouvement de type eugénique, c’est à dire systématique et généralisé, cette démarche doit évidemment rester individuelle, volontaire et aussi s’accompagner d’une information médicale fiable et complète. Je ne vois pas d’obstacle ensuite à ce que certains couples, bien informés, décident de telles recherches pour savoir s'ils sont à risque de donner naissance à un enfant atteint d'une maladie génétique rare et grave, et dont la fréquence des hétérozygotes dans notre population (c’est à dire aussi la prévalence) justifierait une telle étude. Ces tests pourraient être proposés pour les 20, 30 ou 40 maladies rares, lourdement handicapante et sans traitement à ce jour (selon les termes de la Loi), et donc relativement fréquentes ; il s’agit notamment de la mucoviscidose, des amyotrophies spinales infantiles, de la drépanocytose, des thalassémies.

En tant que généticien dans le domaine de la pédiatrie, mais aussi de directeur d’un centre de recherche et de soin sur les maladies génétiques, je considérerais volontiers le lancement d’une étude pilote à ce sujet, dans le cadre de recherche clinique. Cette étude dont les contours restent à définir, aurait pour objectif d’évaluer le désir des couples, l’acceptabilité de ce type de tests, leur impact sur le nombre de maladies récessives ayant pu être évité, les conséquences financières de cette extension de prescription, des analyses d’ordre de l’acceptabilité et du retentissement psychologique et de la perception individuelle et de couple, ainsi que des études de type médico économique. Ce projet de recherche clinique pourrait concerner une ou plusieurs régions de France (métropolitaine et outre-mer), être conduit dans le cadre du plan France-Médecine-Génomique 2020-2025, et se dérouler de manière expérimentale sur deux années par exemple.

Un tel projet pilote me semble d'autant plus pertinent aujourd’hui, dans le strict contexte de respect des bonnes pratiques de la génétique médicale française et européennes, que ces tests sont déjà accessibles dans d’autres pays, sans aucun accompagnement médical, le plus souvent sans information préalable, pour des gènes infiniment plus nombreux et dont les variants sont d’interprétation difficile ou impossible à ce jour. Autrement dit, l’inégalité d’accès aux soins, légitimement crainte de nos dirigeants, existe déjà, de fait et doublement : i) seules les personnes informées qui en ont les moyens et acceptent de braver la loi, peuvent avoir accès à ces tests à l’étranger, ii) ils le font dans des conditions d’information, de consentement et de qualité qui n’ont rien à voir avec les exigences de la génétique médicale française (d’ailleurs, beaucoup d’entre eux viennent ensuite en consultation de génétique, munis de résultats qu’ils ne comprennent pas et souvent n’avaient absolument pas souhaités).

Bien sûr, au-delà d’une étude pilote, le financement de ces tests est une question délicate : le coût pourrait-il être supporté par les familles elle-même, tout en prévoyant un fond de solidarité pour des couples plus démunis ? Un tel fonds de solidarité devrait à mon sens avoir aussi une mission de financement de la recherche sur les maladies concernées, en particulier sur la recherche thérapeutique. Il ne s’agit nullement d’éradiquer les maladies, mais d’assurer un accueil médical des malades de qualité et d’améliorer la prise en charge des patients.

Quels autres sujets font débat selon vous ?

SL : Un autre sujet de préoccupation concerne les découvertes fortuites lors d’un test génétique. Que doit faire un généticien lorsqu’il découvre qu’une personne venue pour savoir si l’épilepsie de son enfant est d’origine génétique, par exemple, découvre qu’elle est elle-même porteuse d’une mutation dans un gène responsable d’une dégénérescence neurologique provoquant d'importants troubles moteurs, cognitifs ou psychiatriques, et évoluant jusqu'à la perte d'autonomie sans traitement à ce jour ! Ou encore à une prédisposition à un cancer qui n’avait jamais touché quiconque dans sa famille.

Ces cas montrent qu’il est très difficile de généraliser. Certaines de nos sociétés savantes de génétique ont établi des listes de quelques dizaines de gènes dits « actionnables », c’est-à-dire pour lesquels l’annonce de la découverte incidente ou secondaire d’une altération génomique serait légitimée par la possibilité d’un traitement préventif ou curatif.

Mais, comme toujours en génétique, chaque situation est unique et la difficulté consiste à peser les conséquences d’une telle annonce. Signifierait-elle pour une personne de vivre avec une épée de Damoclès suspendue à sa tête ou permettrait-elle une prise en charge précoce influant donc positivement sur son bien-être ? Il ne faut jamais oublier en effet que ce qui prime au final est le bénéfice direct et le « bien » de la personne en tenant compte de toute la complexité que recouvre ces termes : prédire est parfois médire !

Quant aux tests génétiques post-mortem, la logique, selon moi, voudrait qu’ils soient faits à la demande des apparentés et lorsque le résultat des tests a une utilité clinique pour les apparentés. 

L’un des fondements de l’éthique repose sur le consentement librement éclairé et consiste donc à tout mettre en œuvre pour que la personne puisse opérer un choix en toute connaissance, comment mettre en œuvre une telle approche ?

SL : Cet accès à l’information incombe aux médecins généticiens et aux conseillers en génétique. En amont des tests génétiques, mais aussi lors de leur restitution, nous devons nous assurer que la personne a bien pris la mesure de l’annonce qui vient de lui être faite, d’autant plus que parfois le résultat d’un test influe aussi sur ses proches. Aujourd’hui la personne chez laquelle on a détecté une prédisposition génétique est tenu d’informer sa famille. Le médecin, quant à lui, doit s’assurer que la personne a compris tous les enjeux de cette annonce. Être le porteur de mauvaise nouvelle n’est pas toujours aisé, et à cela s’ajoute des situations familiales parfois complexes. Mais je ne vois pas d’autres solutions, le médecin ne pouvant pas interférer dans un contexte familial. Il se pose toutefois la question du droit des proches à savoir – voire à ne pas savoir – dès lors que le messager ne joue pas son rôle. C’est pour protéger ce droit des apparentés à l’information sur la disponibilité d’un test génétique que la personne qui se sait porteuse engage sa responsabilité au moins sur le plan civil. Le législateur a d'ailleurs envisagé cette situation avec le dispositif de l’information indirecte.

L’autre question qu’il faut se poser est : qui peut prescrire les tests génétiques ? Aujourd’hui ils sont l’apanage des généticiens. La délégation de compétence au conseiller en génétique est à mon sens indispensable à faciliter et légitimer leur déploiement, tout en respectant le besoin d’une information pesée et choisie aux personnes concernées. Encore peu connu, le métier de conseiller en génétique est central dans l’accompagnement des familles. En complément des rendez-vous avec des médecins généticiens, les patients rencontrent ces professionnels en consultation. Ils sont formés pour informer et accompagner les patients afin qu’ils puissent prendre en toute connaissance leur décision. Le conseiller en génétique prend le temps d’expliquer les choses, d’où l’importance d’accroître son rôle. Et il n’agit pas seul, mais en lien constitutif avec un centre de génétique labellisé, même si certaines consultations peuvent ou doivent être délocalisées.

Parallèlement et toujours dans l’optique de l’accroissement du recours au tests génétique, le médecin-généticien doit être partie intégrante des réseaux de soin et ce, afin de proposer le bon test au bon moment.

 

Quels sont les enjeux à venir, notamment du fait de l’accélération des possibilités de séquençage ?

SL : S’il rend plus facile la réalisation de certains tests génétiques, le séquençage haut débit ne résout pas la question de l’interprétation de ces résultats. Notre génome compte environ 6 milliards de nucléotides, les éléments constitutifs de notre ADN. Globalement il existe assez peu de différences entre deux individus, de l’ordre de 0,01 %, ce qui représente tout de même 3 millions de nucléotides différents. Ces variations du génome, appelées variants, peuvent être pathogènes, neutres ou de signification inconnue à ce jour. L’enjeu de la génétique consiste à déterminer leur signification pour, entre autres, identifier ceux qui ont une pertinence clinique. Le chemin est encore long avant de pouvoir tout comprendre, et ce d’autant plus, que l’épigénétique qui étudie comment sont exprimés les gènes et fait le lien avec l’environnement est désormais entrée dans le jeu de la génétique.