Matias Simons

(Patho)physiologie des cellules tubulaires proximales du rein

Les cellules épithéliales spécialisées constituent les principaux exécutants des fonctions physiologiques spécifiques aux tissus. Dans le rein, notre principal organe d'intérêt, il existe différents type de cellules épithéliales organisées en segments le long du néphron, et nous nous intéressons particulièrement aux tubules proximaux. Les cellules épithéliales des tubules proximaux ont un système endolysosomal très actif, et ce parce que leur tâche principale est de réabsorber toutes les protéines qui sont filtrées par le glomérule. Pour cela, les bords de la brosse apicale sont équipés d'une voie d'absorption des protéines dédiée, impliquant les récepteurs multiligands, mégaline et cubiline. LA défaillance de cette voie entraîne une protéinurie de faible poids moléculaire, qui est une caractéristique des tubulopathies proximales (par exemple, la cystinose et la maladie de Dent). Nos récentes recherches sur la drosophile ont permis décrire un nouveau mécanisme de contrôle de l'absorption apicale des protéines, avec de fortes implications pour les cellules tubulaires proximales (Gleixner et al., 2014). Nos résultats suggèrent que la signalisation lysosomale mTOR - une voie de détection des nutriments majeure qui contrôle les choix métaboliques à partir de la surface lysosomale - régule l'expression de la mégaline ainsi que la morphogenèse de la surface apicale. Par conséquent, nous étudions comment les ligands protéiques et lipidiques du lumen tubulaire peuvent amplifier un cycle d'endocytose et de signalisation du lysosome au noyau pour satisfaire les besoins métaboliques élevés des cellules tubulaires proximales.

Cibler l'absorption d'albumine tubulaire comme stratégie de protection rénale

Les lésions glomérulaires peuvent entraîner une surcharge des tubules proximaux en protéines. L'absorption d'albumine est particulièrement dommageable, car l'albumine peut transporter des acides gras toxiques à l'intérieur des cellules. Notre découverte récente de patients porteurs de mutations bialléliques de la cubiline (nom du gène : CUBN) ainsi que des études de population sur des variants plus courantes de CUBN suggèrent que la cubiline dysfonctionnelle entraîne une protéinurie chronique avec une fonction rénale normale. La protéinurie associée au CUBN se caractérise par un pourcentage élevé d'albuminurie, ce qui suggère que la cubiline pourrait bien être le principal récepteur d'albumine dans les tubules proximaux. Sur la base de ces résultats, nous proposons que le ciblage de la cubiline pourrait être une stratégie sûre dans les conditions de protéinurie glomérulaire, telles que la maladie rénale diabétique (Simons, 2018 ; Bedin et al, 2019).

La drosophile comme outil de la génétique humaine

La compréhension des maladies génétiques humaines a été grandement améliorée par de nouvelles techniques, telles que le NGS, permettant le génotypage complet d'un grand nombre de personnes atteintes et de leurs proches. En outre, de nouvelles méthodes d'édition du génome et la reprogrammation des cellules dérivées des patients ont amélioré les possibilités d'études de suivi fonctionnel. Toutefois, l'évaluation de la pathogénicité des variants génétiques reste un obstacle majeur, car nous ne disposons pas encore de toutes les informations importantes sur la fonctionnalité des gènes. Un objectif important du laboratoire est d'utiliser la drosophile comme une boîte à outils innovante pour l'identification de nouveaux gènes pour les maladies héréditaires, en particulier dans le domaine des maladies rénales.