Fernando SEPULVEDA et Gaël MÉNASCHÉ

Notre travail de recherche se situe à l'interface entre l'immunologie, la biologie cellulaire et la génétique. Notre objectif est de déterminer les mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent les altérations sévères de l'homéostasie immunitaire en s'appuyant sur l'étude de pathologies immunitaires causées par un défaut génétique. Cette approche offre des opportunités uniques pour décrire des processus physiologiques clés, comprendre des mécanismes complexes et développer de nouveaux outils de diagnostiques et thérapeutiques.

Dans ce contexte, nous développons deux axes de recherche principaux :
 

• Décrypter les causes génétiques de la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)

Le HLH présente un phénotype immunologique unique caractérisé par une expansion incontrôlée de lymphocytes T CD8+ polyclonaux activés et de macrophages. Au fil des ans, nous avons grandement contribué à établir une relation entre les défauts génétiques affectant l'activité cytotoxique des lymphocytes et le développement d'un HLH. Cependant, plusieurs cas héréditaires de HLH sans altération de la cytotoxicité des lymphocytes, indiquent que des défauts dans d'autres voies de régulation pourraient contribuer au développement d'un HLH. L'objectif de notre recherche est de comprendre quels sont ces nouveaux mécanismes immunorégulateurs essentiels au maintien de l'homéostasie immunitaire, en identifiant de nouveaux défauts génétiques responsables de cas de HLH présentant une activité cytotoxique normale des lymphocytes.
 

• Identification de nouveaux déterminants moléculaires contrôlant les réponses allergiques

Les réactions allergiques sont les conséquences d'une réponse immunitaire inappropriée contre des antigènes inoffensifs appelés allergènes. Bien que nous ayons maintenant une meilleure compréhension du développement des maladies allergiques, il est apparu que différents mécanismes impliquant de multiples processus immunitaires ou non-immunitaires, des circuits inflammatoires et des voies de signalisation dans les cellules effectrices soient à l'origine du développement des maladies allergiques.  Dans le but de découvrir de nouveaux effecteurs moléculaires de la réponse allergique notre projet de recherche s'articule autour de deux axes 1) décrypter les mécanismes moléculaires régulant la dégranulation mastocytaire, 2) comprendre les maladies allergiques extrêmement sévères aux niveaux génomique et transcriptomique.