Agnese LODA

Les chromosomes sexuels constituent la première source de différences entre les sexes au cours du développement. Dès les premiers stades de la vie, les embryons XX et XY expriment leurs gènes à des niveaux distincts. Toutefois, les conséquences de cette expression génique spécifique au sexe sur l'issue de la grossesse et la santé à long terme, restent largement inexplorées.

Chez les embryons femelles, l'un des deux chromosomes X est en grande partie réprimé par l'inactivation du chromosome X (ICX). Ce processus épigénétique permet d'équilibrer le dosage des gènes liés à l'X entre les sexes, et garantit la survie des embryons femelles tout au long de leur développement. Bien que la majorité des gènes liés à l'X soient inactivés lors de l'ICX, un sous-ensemble de gènes échappe à cette extinction, ce qui se traduit par des niveaux d'expression plus élevés chez les femelles que chez les mâles.

La régulation de cet échappement à l'ICX est encore mal comprise. Pourtant, on s'attend à ce que la variation du dosage de ces « gènes d'échappement » contribue au dimorphisme sexuel dans différents contextes, notamment dans les réponses différentielles face aux stress environnementaux durant le développement, ou encore dans les différences de susceptibilité aux maladies. Cependant, les mécanismes permettant aux gènes liés à l'X d'établir des programmes de régulation sexe-spécifiques, ainsi que leurs répercussions sur l'embryogenèse et la santé adulte, demeurent inconnus.

Notre laboratoire aborde ces questions fondamentales en intégrant la biologie moléculaire, ainsi que le développement à la génétique fonctionnelle. Notre objectif premier est de disséquer les mécanismes permettant aux gènes d'échappement de contourner l'ICX, pour ensuite définir précisément leur fonction selon différents contextes développementaux, à l'échelle moléculaire, cellulaire et tissulaire.

Nous utilisons des modèles in vitro et in vivo génétiquement modifiés pour manipuler l'expression des gènes liés à l'X et le dosage protéique. En parallèle, nous menons des criblages génétiques basés sur CRISPR, et une mutagenèse ciblée de régulateurs potentiels, afin de révéler l'impact du dosage des gènes liés à l'X sur la croissance et la survie fœtale.

Nos travaux mettront en lumière les mécanismes fondamentaux de la régulation génique au cours du développement, tant dans l'espace que dans le temps. Ils révéleront également dans quelle mesure l'activité des gènes liés à l'X contribue aux différences entre les individus XX et XY, ouvrant ainsi des perspectives majeures pour la santé humaine et la médecine de la reproduction.

 Le laboratoire Épigénétique et différences entre les sexes dans le développement et les maladies de l'Institut Imagine est également affilié au département de Biologie du Développement et des Cellules Souches de l'Institut Pasteur.