Sophie SAUNIER

Laboratoire des Maladies Rénales Héréditaires

Publié le 19.10.2026

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Sophie SAUNIER

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Les maladies rénales héréditaires représentent environ 25 % des causes d'insuffisance rénale terminale chez l'enfant et 15% chez l'adulte, et les seuls traitements de suppléance disponibles sont la dialyse et/ou la transplantation rénale. Les projets de recherche de notre laboratoire portent sur 4 maladies rénales majeures qui impliquent différentes régions du néphron, l'unité fonctionnelle du rein, et qui découlent de nos travaux fondateurs sur l'identification des trois gènes majeurs, CTNS (en 1998), NPHS2 et NPHP1 (en 2000) impliqués dans la cystinose, le syndrome néphrotique cortico-résistant (SNCR) et la néphronophtise (NPH), respectivement.

Nous avons ainsi développé deux axes de recherches majeurs qui sont consacrés à l'exploration des bases génétiques et de la physiopathologie de ces 4 maladies, l'un portant sur l'étude des ciliopathies rénales (en particulier la néphronophtise) et des anomalies congénitales des voies urinaires (en particulier l'hypodysplasie rénale) dans le groupe de S. Saunier et l'autre sur l'étude du syndrome néphrotique cortico-résistant isolé ou syndromique (syndrome de Galloway-Mowat) et de la cystinose dans le groupe de C. Antignac.

Ensemble, nos principaux objectifs sont les suivants :
 
  1. Identifier de nouveaux gènes candidats ou gènes modificateurs impliqués dans ces pathologies en nous basant sur des approches innovantes de séquençage d'exome complet (WES) ou des approches ciblées sur les gènes candidats (> 1600 gènes), le génome (WGS) ou l'étude du transcriptome (RNA-Seq) à partir de larges cohortes de patients, continuellement alimentées grâce aux interactions avec les services cliniques de l'Hôpital Necker-Enfants Malades
  2. Identifier des mutations jusque-là difficiles à mettre en évidence dans des nouveaux gènes ou dans des gènes déjà impliqués dans les maladies rénales. Ces mutations peuvent correspondre à des variants ou des délétions introniques ou à des variants ne modifiant pas  la région codante mais conduisant à des épissages alternatifs qui sont et seront identifiées par des études combinées du génome et du transcriptome des cellules dérivées des patients.
  3. Comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires conduisant aux phénotypes des patients. Pour cela, nous utilisons réalisons des études fonctionnelles sur des modèles in vivo (souris et poissons-zèbre) et/ou des modèles cellulaires in vitro comme des lignées de cellules épithéliales rénales (podocytes, cellules tubulaires) et des cellules rénales isolées à partir des urines des patients, ou, plus récemment, des organoïdes rénaux différenciés à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Nous utilisons la technologie CRISPR/Cas9 pour invalider les gènes d'intérêt ou pour introduire les mutations dans des cellules rénales, les iPSC, les poissons zèbres et/ou la souris.
  4. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, dont les molécules sont actuellement à l'étude dans notre laboratoire pour la néphronophtise ou les podocytopathies héréditaires associées à certaines mutations dans la podocine.
Bases Moléculaires et Physiopathologiques de la Néphronophtise et des Hypodysplasies Rénales (S. Saunier)
  • Néphronophtise

La néphronophtise est une néphropathie récessive autosomique (NPH), caractérisée par une fibrose interstitielle et la formation de kystes tubulaires. Elle représente la cause génétique la plus fréquente de l'insuffisance rénale terminale chez l'enfant. La NPH peut être isolée ou associée à des anomalies extra-rénales. L'association spécifique de ces anomalies définit des syndromes complexes appelés "ciliopathies". Sur la base d'importantes cohortes de patients (>1000 familles NPH) collectées par un réseau clinique multicentrique et grâce au développement d'approches innovantes basées sur le NGS, notre groupe a identifié 13 des 22 gènes impliqués dans la NPH (NPHP). La grande majorité des gènes NPHP codent pour des protéines jouant un rôle clef au cil primaire, une antenne sensorielle présente à la surface de nombreux types cellulaires dont les cellules tubulaires rénales. La NPH est donc une ciliopathie rénale et peut être associée à des atteintes d’autres organes (rétine, cervelet, squelette) dans des formes dites syndromiques.
 
  • CAKUT et Hypodysplasie rénale

L'hypodysplasie rénale (HDR) est un trouble phénotypiquement hétérogène qui englobe un large spectre de défauts de développement des reins, y compris l'agénésie rénale, l'hypoplasie et la dysplasie avec ou sans kystes, et appartient au spectre des CAKUT (pour Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract). C'est également l'une des causes les plus fréquentes d'insuffisance rénale terminale chez l'enfant. Notre groupe a identifié 5 gènes parmi la quarantaine de gènes impliqués dans leur développement et contribue à la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires conduisant au développement de ces phénotypes. Nous avons également pu identifier des overlaps phénotypique et génotypique entre les CAKUT et les ciliopathies rénales (NPHP9/NEK8).
Bases Moléculaires et Physiopathologiques du Syndrome Néphrotique Cortico-Résistant (C. Antignac)
Le syndrome néphrotique est caractérisé par une protéinurie massive, une hypoalbuminémie, une hyperlipidémie et des œdèmes. L'identification des gènes impliqués dans les formes familiales rares de syndrome néphrotique cortico-résistant (SNCR) a mis en évidence le rôle crucial du podocyte, cellule glomérulaire hautement spécialisée, dans l'intégrité de la barrière de filtration glomérulaire. Près de 60 gènes dont les mutations sont impliquées dans le développement de la maladie ont été identifiés chez des patients. Il existe une grande hétérogénéité génétique et dans environ la moitié des cas familiaux de SNCR, les gènes responsables de la maladie restent encore inconnus, et pour lesquelles l’origine moléculaire est activement recherchée par l’intermédiaire de projet de séquençage haut débit à la recherche de nouveaux gènes, ou de mutations introniques profondes.

La maladie rénale peut être isolée ou associée à plusieurs atteintes extra-rénales, les plus fréquents étant neurologiques comme dans le syndrome de Galloway-Mowat (GAMOS), caractérisé par l'association d’un SNCR, d’une microcéphalie et de troubles neurologiques dont la base génétique a été identifiée par notre groupe (WDR73 ; gènes du complexe KEOPS).

Notre groupe contribue à la compréhension des mécanismes cellulaires impliqués dans le développement du GAMOS, en particulier par l’étude du rôle des modifications des ARN dans la physiopathologie de la maladie.

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