Identification d’une nouvelle mutation affectant le gène IRF4 associée à un déficit immunitaire héréditaire dominant

En identifiant un nouveau variant de IRF4 (Interferon Regulatory Factor 4) dans une famille multigénérationnelle dont plusieurs membres souffraient d’une immunodéficience associée à un défaut de production d’anticorps, des chercheurs de l’équipe « Laboratoire de lymphohématopoïèse humaine » de l’Institut Imagine (INSERM, AP-HP, Université Paris Cité) viennent de mettre en avant un nouveau mécanisme physiopathologique à l’origine d’un Déficit Immunitaire Héréditaire (DIH). Leurs travaux ont été publiés en mars dernier, dans la revue Journal of Experimental Medecine.

Publié le 23.05.2023

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Les Déficits Immunitaires Héréditaires (DIHs) regroupent différentes maladies monogénétiques dont la manifestation clinique la plus courante est un défaut de production des anticorps. L’équipe du Dr Sven Kracker, au sein du laboratoire dirigé par le Dr Isabelle André, a pu mettre en avant chez une famille de patients souffrant de DIH, une mutation affectant le gène IRF4. Ce gène code pour un facteur de transcription du même nom ayant un rôle essentiel pour la sécrétion des anticorps et pour la différenciation des lymphocytes B en cellules B du centre germinatif ou, plus tardivement, en plasmocytes.

De précédentes études ont mis en évidence que le taux d’expression d’IRF4 influence son activité transcriptionnelle, modulant par conséquence la différenciation des lymphocytes B et T. Il a également été montré que son activité transcriptionnelle est régulée par son interaction, au niveau de l’ADN, avec ses différents partenaires protéiques.

En collaboration avec les équipes de l’hôpital Necker Enfants Malades et de l’hôpital Saint-Louis, l’équipe a pu identifier une mutation affectant la protéine IRF4 dans le domaine d’association à l’interféron, essentiel pour l’interaction d’IRF4 avec les partenaires protéiques. Bien que l’expression de la protéine mutée reste similaire à celle de la protéine sauvage, les chercheurs ont montré que son activité était affectée. En effet, la mutation altère la liaison d’IRF4 aux différents partenaires protéiques sur l’ADN, affectant son activité pour la transcription des gènes impliqués dans les programmes de différenciation des lymphocytes.

Ces travaux mettent également en évidence un nouveau mode de régulation de l’activité des facteurs de transcription. Si la plupart des mutations génétiques peuvent être définies au niveau fonctionnel comme une perte ou un gain de fonction, un mécanisme plus complexe associant la formation de nouveaux complexes protéiques avec un défaut fonctionnel au niveau de l’activité transcriptionnelle est identifié ici.

La description de ces nouveaux mécanismes physiopathologiques permet une meilleure compréhension du développement des maladies impliquant, comme ici, des mécanismes complexes. Les comprendre et les caractériser peut permettre, à plus long terme, le développement de traitements contre ces maladies génétiques.

DOI: 10.1084/jem.20221292