À la croisée de l’épigénétique, du développement et de la santé des femmes, Agnese Loda rejoint l’Institut Imagine pour percer les mécanismes qui permettent à certains gènes du chromosome X « d’échapper » à son inactivation — et comprendre comment leur dosage peut influencer le développement, la grossesse et la prédisposition à certaines maladies.
  1. Pourriez-vous commencer par nous parler un peu de vous et de votre parcours jusqu'à l'Institut Imagine ?

Mon parcours scientifique a débuté en Italie, à Pavie, où j'ai étudié la biologie. J'ai ensuite rejoint les Pays-Bas pour mon Master à Rotterdam, où je me suis spécialisée en génétique humaine.

C’est à Rotterdam que ma curiosité pour l’épigénétique et la biologie du développement s'est éveillée. J'ai alors décidé d'intégrer le laboratoire du Professeur Joost Gribnau pour mon doctorat, où j'ai commencé à travailler sur le processus épigénétique de l'inactivation du chromosome X. C'est là que tout a commencé, et je ne me suis jamais arrêtée depuis !

En étudiant comment l'un des deux chromosomes X est presque entièrement "éteint" chez les femelles des mammifères, j'ai été fascinée par un sous-groupe de gènes liés à l'X qui font exception à cette règle. Nous appelons ces gènes « escapees » (gènes qui s’échappent), car ils résistent à l'inactivation et restent actifs sur le chromosome X qui est pourtant silencieux. 

Pour approfondir l'étude de ces gènes, j'ai rejoint le laboratoire de la Professeure Edith Heard pour mon post-doctorat, d'abord à l'Institut Curie à Paris, puis à l'EMBL à Heidelberg. Depuis, je me consacre pleinement à comprendre comment ces gènes « escapees » parviennent à rester actifs sur le chromosome X inactivé. Nous avons certes beaucoup appris, mais il reste encore énormément à découvrir !

Mon travail de postdoctorat a servi de base à la création de mon laboratoire à l'Institut Imagine. Mon objectif est désormais de passer de la compréhension des mécanismes de régulation de ces gènes à l'exploration de leur importance réelle, tant durant le développement que tout au long de la vie.

  1. Comment expliqueriez-vous votre axe de recherche à quelqu'un de totalement extérieur à votre domaine ?

Les femmes et les hommes diffèrent par leurs chromosomes sexuels : les femmes possèdent deux chromosomes X, tandis que les hommes ont un X et un Y. L’inactivation du chromosome X vient équilibrer cette différence, car le fait d'avoir une double dose de gènes liés à l'X chez la femme ne serait pas compatible avec la vie. Cependant, les gènes « escapees » restent actifs sur les deux chromosomes X. Il devient de plus en plus évident que le dosage, augmenté ou réduit, de ces gènes joue un rôle clé dans les différences entre les sexes. Cela intervient dans divers contextes, notamment dans la prédisposition à certaines maladies qui touchent un sexe plus que l'autre.

L’étude de ces gènes a donc des implications majeures pour la santé des femmes et doit nous permettre également d’expliquer pourquoi certaines pathologies affectent différemment les hommes et les femmes.

Dans mon laboratoire, nous explorerons comment ces gènes « escapees » sont régulés et quelle est leur fonction au cours du développement, afin de comprendre comment ils peuvent contribuer aux différences de sexe susceptibles d’affecter un développement embryonnaire normal. Par exemple, nous voulons comprendre si les chromosomes sexuels expliquent les différences de développement et de fonctionnement du placenta lors de grossesses de garçons ou de filles. Si nous parvenons à comprendre les bases moléculaires de ces traits spécifiques au sexe, nous comprendrons mieux comment le sexe du bébé influence l'issue de la grossesse et, à terme, pourquoi certaines complications ou conditions du développement touchent plus souvent un sexe que l’autre, avec parfois des effets sur toute la durée de vie.

  1. Quel a été le moment le plus marquant de votre carrière scientifique jusqu’à présent ?

Je dirais que c’était vers la fin de mon post-doctorat, lorsque j’ai pris du recul pour synthétiser tout ce que j'avais appris, toutes les idées et les notes que j'avais accumulées, afin d'élaborer une stratégie pour la recherche que je souhaitais explorer dans le futur. C’était un moment passionnant. C’est à ce moment-là que j'ai réalisé que je voulais vraiment me lancer. Le soutien et les encouragements de mes mentors et de mes pairs, avec qui je discute toujours de mes idées, ont été essentiels dans ce processus.

  1. Qu’est-ce qui vous a particulièrement attirée à l’Institut Imagine ? Et pourquoi nous avoir choisis plutôt qu’une autre opportunité ?

L'Institut Imagine m'offre l'opportunité rare de transformer ma recherche fondamentale en nouveaux projets translationnels. Grâce aux collaborations étroites avec les chercheurs cliniciens, mes travaux pourront avoir un impact plus direct sur la prise en charge des patients.

C’est une nouvelle aventure pour moi et j’ai hâte de voir comment mon parcours pourra évoluer dans un tel environnement.

  1. Si vous pouviez résoudre un défi majeur dans le domaine des maladies génétiques rares, lequel serait-ce et pourquoi ?

L’un des grands défis des troubles causés par les aneuploïdies des chromosomes sexuels est de comprendre pourquoi des patients présentant la même aneuploïdie affichent des caractéristiques cliniques très variables. J’aimerais comprendre comment le dosage génique lié à l’X et les mécanismes moléculaires spécifiques au sexe influencent la diversité des phénotypes observés dans ces pathologies.

  1. Où voyez-vous votre recherche avoir le plus d’impact au cours des cinq prochaines années ? Et comment cela pourrait-il bénéficier aux patients et aux familles ?

L'impact des recherches de mon laboratoire se situera à plusieurs niveaux. Premièrement, nous allons dévoiler les mécanismes fondamentaux qui contrôlent étroitement la régulation de l'expression des gènes liés à l'X au cours du développement, et comprendre comment les variations du dosage de ces gènes contribuent aux différences liées au sexe qui affectent l'issue des grossesses. Parallèlement, nos travaux pourraient permettre de découvrir de nouvelles cibles susceptibles d'être modulées pour améliorer, à plus long terme, des complications de grossesse liées au sexe, avec une pertinence directe pour la médecine de la reproduction humaine.

  1. Qu’est-ce qui vous enthousiasme le plus dans l’environnement collaboratif d’Imagine ? Y a-t-il des équipes ou des projets spécifiques avec lesquels vous avez hâte de travailler ?

Travailler de manière interdisciplinaire apporte des perspectives et permet de résoudre des questions complexes. J'entrevois déjà de nombreuses synergies, notamment avec les équipes travaillant sur la régulation génique, la dynamique de la chromatine et les gynécologues pour étudier le placenta humain. 

La science est bien plus amusante — et puissante — quand on la fait ensemble ! Le travail interdisciplinaire apporte des perspectives nouvelles, suscite des idées et nous aide à aborder des questions que nous ne pourrions pas résoudre seuls.

J’entrevois déjà de nombreuses synergies à Imagine, qu’il s’agisse des équipes travaillant sur la régulation génique, la dynamique de la chromatine et les troubles du développement dans différents contextes, ou des chercheurs cliniciens et gynécologues pour l'étude des différences liées au sexe dans le placenta humain.

Mon laboratoire bénéficiera également d'une affiliation avec le département de Biologie du Développement et Cellules Souches de l'Institut Pasteur, afin de renforcer les synergies scientifiques autour du développement précoce et de la santé maternelle dans différents contextes. Je suis très heureuse de pouvoir rejoindre une vaste communauté de scientifiques pour nous attaquer à toutes ces sujets passionnants.

  1. Qu’est-ce qui a déclenché votre intérêt pour la science ? Y a-t-il un moment ou une personne en particulier qui vous a inspirée lorsque vous étiez plus jeune ?

Je n'ai pas envisagé de faire des sciences avant la fin du lycée ; je voulais en fait être architecte. C'est une enseignante, qui en partageant son expérience de chercheuse et sa passion, a totalement changé ma perspective. Depuis, j'ai eu la chance immense de rencontrer des mentors extrêmement bienveillants qui m'ont toujours guidée et soutenue et qui le font encore aujourd’hui.

  1. Comment restez-vous motivée lorsque la recherche devient difficile ou que les résultats ne sont pas ceux espérés ?

C’est la partie la plus difficile : rester motivée quand un projet ne se passe pas comme prévu, ce qui arrive la plupart du temps ! Ce qui m'aide, c'est de lire des travaux scientifiques de qualité, même hors de mon domaine, il y a de nombreux sujets que je trouve passionnants. Cela me rappelle pourquoi j'aime la recherche et me pousse à trouver de nouvelles manières de comprendre ces mécanismes fascinants.

  1. En dehors du laboratoire, qu’aimez-vous faire ? Comment rechargez-vous vos batteries ?

Je me ressource principalement en passant du temps avec ma famille, mes deux filles et mon conjoint, ils sont ce qu'il y a de plus cher à mes yeux ! Dès que je le peux, je pars en week-end avec mes amis— qui sont dispersés partout en Europe et bien au-delà. Ces moments avec ma famille et mes amis me permettent de vraiment déconnecter.

  1. Si vous pouviez dîner avec un scientifique, vivant ou disparu, qui serait-ce et pourquoi ?

Ce serait Mary Lyon, qui a découvert l'inactivation du chromosome X !

  1. Si vous deviez décrire votre philosophie de recherche en une seule phrase, quelle serait-elle ?

Je dirais que ma recherche est guidée par la curiosité, la bienveillance, la collaboration et le plaisir !

  1. Quel message souhaiteriez-vous partager avec la communauté d'Imagine alors que vous nous rejoignez en janvier ?

Je tiens tout d'abord à remercier tout le monde à Imagine pour cet accueil si chaleureux. C'est une étape passionnante de ma carrière car je franchis ce pas vers l'indépendance, et je me sens très chanceuse de rejoindre une communauté aussi solidaire et stimulante.