Natanael SPISAK

Le séquençage génomique révèle de la variabilité génétique à de nombreuses échelles : la divergence entre espèces, les différences héréditaires entre individus, et la composition en mosaïque des tissus somatiques. Notre équipe s'intéresse particulièrement aux variants récents et rares, qui non seulement nous éclairent sur les sources de la variabilité génétique, mais constituent également une part majeure des causes de maladies génétiques et de cancers. Nous développons des modèles mathématiques et des méthodes d'inférence statistique pour étudier la biologie des mutations et des maladies génétiques à partir de données de séquençage.

Vers un modèle intégré de la mutation

Bien que les mutations constituent la source première de la diversité génétique, nos connaissances sur leurs mécanismes d'apparition in vivo, ainsi que sur les facteurs qui déterminent leur taux et leur spectre selon les types cellulaires, restent étonnamment limitées.

Le séquençage de grandes cohortes tumorales a révélé des motifs récurrents, appelés signatures mutationnelles, et a permis d'en associer certains à des processus mutagènes spécifiques. Cependant, le modèle implicite traite chaque processus comme produisant une signature unique et invariante, en ignorant largement que les signatures reflètent le résultat net de dommages à l'ADN et de leur réparation. Lorsque la réparation est compromise, que ce soit chez des individus porteurs de déficits constitutionnels de la réparation ou dans certaines tumeurs, les lésions sous-jacentes se manifestent de manière beaucoup plus directe. Ces situations contiennent des informations que les approches actuelles ne capturent pas pleinement. Notre objectif est de développer un modèle permettant d’exploiter ces cas de manière systématique.

Dans une approche complémentaire, nous collaborons avec Thomas Dupic (Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy) sur l'hypermutation somatique des lymphocytes B. Lors de ce processus, des lésions ciblées associées à une réparation sujette à erreur (error-prone) augmentent localement le taux de mutation de plusieurs ordres de grandeur. La rapidité du phénomène et la nature bien caractérisée des lésions en font un système modèle de choix pour étudier la cinétique de la mutagenèse.

Variation somatique et génétique des maladies

Une part importante des maladies d'origine génétique suspectée ne peut toujours pas être associée à un variant causal. Que nous manque-t-il ? La réponse implique probablement les variants régulateurs, qui demeurent difficiles à interpréter, ainsi que les mutations somatiques, présentes uniquement dans une fraction des cellules. Nous cherchons à estimer la fréquence à laquelle ces variants somatiques sont impliqués dans les maladies génétiques. Les mutations germinales de novo reconnues comme pathogènes nous servent de point de référence : que nous apprennent les variants aux effets documentés sur ceux qu'il nous reste à identifier ? Sur le plan des données, nous travaillons sur l'identification des mutations somatiques à partir du séquençage à lectures longues (long-read sequencing), dont la résolution à l'échelle de la molécule unique permet de détecter les variants somatiques de manière fiable et à grande échelle.

Collaborations 

Nous travaillons en étroite collaboration avec les équipes d'Antonio Rausell et de Matthew Ricci, dont les expertises complémentaires portent sur la modélisation statistique et l'apprentissage automatique, ainsi que le laboratoire de Sara Bizzotto, qui étudie les mutations somatiques dans le neurodéveloppement. Nous nous appuyons également sur l'expertise des plateformes de génomique et de bio-informatique de l'institut.

Contact

Si ces thématiques de recherche vous intéressent, nous serions ravis d'échanger avec vous. Nous avons des postes ouverts pour des étudiants et post-doctorants.