Un nouveau gène responsable d’anomalies du développement

L’équipe des Pr Jeanne Amiel et Stanislas Lyonnet vient de démontrer que la perte de fonction d’un récepteur de la voie Sonic Hedgehog, codé par le gène SMO, et dont les mutations somatiques sont rapportées dans des tumeurs, est responsable d’un syndrome polymalformatif affectant le développement du cerveau, du cœur, du système nerveux du tube digestif et du squelette. Explication par Sophie Thomas, chargée de recherche Inserm à Imagine et Thuy-Linh Le qui va très prochainement soutenir sa thèse de Sciences sur le sujet.

Quel est l’objet de vos recherches ?

Sophie Thomas :  Les travaux de recherche de l’équipe ont pour but l’identification des bases génétiques et embryologiques des malformations. Celles-ci représentent la première cause d’hospitalisation en pédiatrie et, pour près de la moitié, la cause n’est pas connue.

En particulier, mes travaux de recherche se concentrent sur les ciliopathies, des malformations dues à un défaut de biogenèse ou de fonction du cil primaire, un organelle présent à la surface de la quasi-totalité de nos cellules et chargé de capter et transmettre des signaux extracellulaires de diverses natures.

Sur quoi porte votre dernière découverte ?

Thuy-Linh Le : Nous avons démontré que l’invalidation d’un acteur majeur de la voie de signalisation Sonic Hedgehog, le gène SMO, peut causer un grand nombre d’anomalies du développement affectant le cerveau, le cœur, le squelette et le tube digestif avec des combinaisons variables permettant de reconnaitre des syndromes, classés dans le groupe des ciliopathies. 

Quelles est la fonction de la voie Sonic Hedgehog ?

S. T. : Cette voie de signalisation est capitale pour le développement embryonnaire de nombreux organes. Elle est captée et transmise par le cil primaire où sont localisés les récepteurs du morphogène Sonic Hedgehog (SHH). Lorsque SHH se fixe sur le récepteur PTCH1, ce dernier est transporté hors du cil permettant l'entrée d’un autre récepteur ciliaire, SMO. Ainsi activé, SMO déclenche une série de réactions en chaîne dans la cellule et active ou inhibe des gènes clefs de différentiation cellulaire.

Quelle partie de la voie Hedgehog est responsable des anomalies du développement que vous venez de découvrir ?

S. T. :  Nous avons démontré une perte de fonction de la protéine SMO, due à une altération des deux copies du gène, chez 7 jeunes patients issus de cinq familles indépendantes et présentant un large spectre d'anomalies du développement, chacune déjà rapportée dans d’autres ciliopathies. Cette perte de fonction altère la dynamique d’entrée et de sortie de protéines ciliaires au sein du cil primaire, ce qui perturbe la transmission du signal de la voie Sonic Hedgehog.

Nos résultats mettent en lumière la conservation au cours de l’évolution du rôle crucial de SMO au cours du développement et l’ajoutent à la liste des gènes responsables de ciliopathies. Enfin, cette étude renforce le rôle clé et encore insuffisamment étudié de la voie Sonic Hedgehog dans le développement du système nerveux du tube digestif et dans la maladie de Hirschsprung qui est un modèle d’étude des maladies rares d’hérédité complexe au sein du laboratoire.