Une nouvelle MEDopathie par mutations bialléliques de MED16

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Les membres de l’ex-laboratoire “Embryologie et génétique des malformations” de l’Institut Imagine ont séquencé le génome d’un frère et d’une sœur présentant une acrofacialdysostose (malformation crâniofaciale et des membres) et une déficience intellectuelle sans diagnostic. L’équipe a ainsi identifié des variants du gène MED16. Ce gène code une sous unité du complexe multiprotéique Mediator, qui régule la transcription de l’ADN en ARN. Grâce au partage de données génomiques, les chercheurs ont identifié une cohorte de 25 individus porteurs de variants bialléliques de MED16 et ont confirmé la causalité de ce gène. Les résultats, publiés récemment dans American Journal of Human Genetics, montrent la conséquence des variants faux sens sur la conformation de la protéine et sa localisation cellulaire. Enfin, en invalidant ce gène chez le poisson zèbre, ils ont observé un défaut de croissance et une mort précoce des larves de poisson, confirmant le rôle crucial de med16 dans le développement. Cette étude décrit ainsi une nouvelle MEDopathie et le rôle majeur du gène MED16 dans le développement crâniofacial, des membres, du cœur et du système nerveux central.

Le séquençage des génomes d’un frère et d’une sœur présentant plusieurs anomalies de développement (retard de croissance, moteur, déficience intellectuelle, malformations cardiaques, des membres et craniofaciale) a permis d’identifier des mutations bialléliques (sur les deux chromosomes) du gène MED16. Ce gène code une sous-unité du complexe Mediator, un complexe multiprotéique qui régule la transcription, la première étape de l’expression génique au cours de laquelle l’ADN est « recopié » en ARN. Des variants pathogènes d’autres sous-unités du Mediator, déjà identifiés, entraînent généralement des troubles du neurodéveloppement ou neurodégénératifs qui peuvent s’associer à des malformations d’autres organes, et sont regroupés sous le terme de MEDopathies. Une nouvelle étude de l’ex-laboratoire “Embryologie et génétique des malformations” à l’Institut Imagine a permis de décrire une nouvelle malformation congénitale rare : une acrofacialdysostose (malformation crâniofaciale et des membres) avec déficience intellectuelle, conséquence de mutations bialléliques du gène MED16. 

Grâce à la base de données GeneMatcher, l'équipe a pu identifier 23 autres individus issus de 17 familles présentant des mutations bialléliques de MED16. Cette cohorte de 25 individus est rapportée par Charlotte Guillouet, en thèse sous la direction de Chris Gordon et Jeanne Amiel dans le laboratoire “Embryologie et génétique des malformations” à l’Institut Imagine (Inserm, AP-HP, Université Paris Cité). Des études in silico (en simulation informatique) et in vitro (en éprouvette, en laboratoire) ont permis de valider la pathogénicité de la grande majorité des variants de MED16. 

Enfin, deux lignées de poissons zèbres dans lesquelles le gène med16 est « éteint » présentent un retard de croissance et une mortalité précoce par rapport aux poissons « normaux » ou porteurs de la mutation sur un seul chromosome, confirmant le rôle nécessaire de med16 au cours du développement. 

Cette étude, publiée récemment dans American Journal of Human Genetics, a permis de décrire une nouvelle MEDopathie transmise sur un mode autosomique récessif (la mutation doit être présente sur les deux chromosomes pour que la maladie apparaisse). Cela confirme aussi l’importance d’un fonctionnement optimal du complexe Mediator pour le développement cérébral et un rôle plus spécifique de certaines sous unités au cours du développement. 

Référence : 
Bi-allelic MED16 variants cause a MEDopathy with intellectual disability, motor delay, and craniofacial, cardiac, and limb malformations 
C Guillouet et al., Am J Hum Genet, 2025 
Corresponding authors : Charlotte Guillouet, Jeanne Amiel et Chris Gordon 
DOI : 10.1016/j.ajhg.2025.02.016