Nouvelle maladie génétique prédisposant aux mycobactéries : l’IFN-ɣ reste la vedette

Le MSMD, ou syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes, peut provoquer le décès d’un enfant suite à une vaccination contre le BCG. Une énigme que le groupe de Jacinta Bustamante, dans l’équipe de Jean-Laurent Casanova, décrypte progressivement. Aujourd’hui, il montre qu’il peut être causé par une mutation de l’interféron gamma, la 1ère découverte dans ce gène codant pour la cytokine, au centre de la réponse face aux infections par les mycobactéries.

Published on 04.05.2020

Accélérer la recherche

Nous ne sommes pas tous égaux face aux infections. Certaines personnes sont porteuses d’altérations génétiques qui les exposent à un risque accru face aux microbes. Ainsi, on sait depuis plus de 25 ans que les déficiences génétiques autour de l’interféron gamma (IFN-ɣ) sont responsables du syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes (MSMD). Cette entité clinique se caractérise par la survenue des infections sévères à des mycobactéries peu virulentes pour le reste de la population, comme le vaccin BCG.

IFN-ɣ, grand stratège de la réponse aux infections mycobactériennes

Jacinta Bustamante

Le groupe de Jacinta Bustamante* explore les liens entre les voies chargées de produire et d’induire l’IFN-ɣ, dont le rôle est de détruire les mycobactéries, et ce syndrome qui peut notamment provoquer le décès d’un enfant des suites d’une vaccination contre le BCG. Au total, 30 maladies génétiques impliquant plus de 15 gènes ont déjà mis au jour : tous ces gènes contrôlaient des acteurs de la réponse immunitaire médiée par l’IFN-ɣ, mais aucun défaut ne touchait la cytokine elle-même …. Ce qui avait de quoi surprendre.

IFN-ɣ est un acteur clé de la réponse du système immunitaire face aux infections mycobactériennes. « Il n’est pas en premier ligne, car IFN-ɣ ne détruit pas directement le pathogène, mais il coordonne en quelque sorte les réactions de défense suite à une attaque mycobactérienne, explique Jacinta Bustamante.

 

De la première mutation d’IFN-ɣ…

Le groupe de recherche dirigée par le Dr Jacinta Bustamante, de l’équipe du Pr Jean-Laurent Casanova** et l’équipe du Dr Laurent Abel*** ont identifié et caractérisé une nouvelle maladie. C’est en analysant l’ADN de deux cousines originaires du Liban et vivant au Koweït atteintes de MSMD que les chercheurs ont identifié la première mutation affectant le gène IFNG, codant pour la cytokine clé de l’immunité antimycobactérienne chez l’homme. Cette nouvelle étude a été réalisée grâce à une collaboration internationale avec des médecins de Liban et du Koweït.

Alors pourquoi une mutation de ce gène au cœur de la réponse aux infections mycobactériennes a-t-elle mis si longtemps à être découverte chez des patients atteints de MSMD ? « La rareté de la maladie a probablement une explication liée à la pression de sélection élevée de ce gène » enchaîne Jacinta Bustamante. Par ailleurs, comme aime à le répéter le Pr Jean-Laurent Casanova, « il faut de la patience et de la persévérance car c’est en analysant tous les patients du monde entier que nous découvrons de nouveaux gènes impliqués dans l’immunité anti-infectieuse. »

… aux applications thérapeutiques

Cette découverte ouvre par ailleurs des perspectives thérapeutiques pour les patients porteurs de cette mutation spécifique, puisqu’ils pourraient bénéficier d’un traitement sous-cutané à base d’IFN-ɣ, traitement qui existe déjà. Car l’objectif final de la médecin-chercheuse reste de mettre à profit sa double compétence en médecine et en science pour comprendre plus vite ce qui se passe en clinique, et le transférer au niveau scientifique, et vice-versa.

 

* Jacinta Bustamante* est Maître de conférence-praticien hospitalier à l’Université de Paris, chercheuse dans l’équipe "Génétique humaine des maladies infectieuses : prédisposition monogénique" (Inserm/Institut Imagine) dirigée par Jean-Laurent Casanova, biologiste à l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP.

**Jean-Laurent Casanova est professeur à l’Université de Paris/Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et à l’Université Rockefeller à New York, mais aussi directeur d’un laboratoire de recherche Inserm à l’Institut Imagine et au Howard Hughes Medical Institute à New-York.

***Laurent Abel est co-fondateur du Laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses, laboratoire international de l’Inserm organisé en deux branches, l’une au Rockefeller à New York et l’autre à l’Institut Imagine.