Jean-Pierre de Villartay et Patrick Revy

La dynamique du génome est un élément fondamental de la diversité du vivant au cours de l’évolution et s’accompagne, à l’évidence, de mécanismes puissants de contrôle et de réparation des lésions de l’ADN (DDR, DNA damage response), notamment les cassures double-brin (cdbADN), les plus toxiques. L’efficacité de la DDR est primordiale pour que la dynamique du génome ne se transforme pas en instabilité du génome, prélude à un ensemble de pathologies.

L’équipe DGSI s’attache à comprendre les conséquences des défauts de réparation de l’ADN dans les pathologies humaines, liées notamment au système immuno-hematologique mais aussi à certains cancers rares de l’enfant. Particulièrement, la recombinaison V(D)J, mécanisme moléculaire essentiel au développement du système immunitaire adaptatifcontribue, par des remaniements chromosomiques précis, à générer les répertoires antigéniques des lymphocytes T et B. L’étude des pathologies de la recombinaison V(D)J a notamment permis d’identifier la plupart des facteurs de la voie de réparation des extrémités non homologues (NHEJ). L’ensemble de ces facteurs de réparation dont Artémis, gène identifié dans l’équipe en 2001 (Moshous et al, Cell 2001), appartient à la classe des gardiens de l’intégrité génétique (caretakers). Les mutations des protéines assurant l’intégrité du génome sont impliquées dans les maladies rares dont les déficits immunitaires, les télomeropathies (comme la dyskeratose congenitale ou les syndromes de hoyeraal-Hreidarsson), mais aussi directement dans la genèse de cancers pédiatriques rares.

Notre équipe développe 4 projets de recherche complémentaires autour de cette thématique, qui sont chacun portés par un chercheur et son groupe au sein de l'équipe :

• Comprendre les mécanismes de régulation des cdbADN, particulièrement dans la recombinaison V(D)J et recherche de biomarkers associés aux maladies liées aux cdbADN (JP.De Villartay)

• Etudes des téloméropathies et ribosomopahties (P.Revy)

• Etudes des mécanismes d’instabilité génomique et modélisation de lymphomes/ sarcomes pédiatriques rares par CRISPR/Cas9 (et autres méthodes de «Genome Editing») (E. Brunet)

• Identification des causes génétiques des déficits immunitaires et autres pathologies liées aux cdbADN (D. Moshous)

Principales publications (2017-2020) 

Principales publications (2014-2022) 

1. Kermasson L, Churikov D, Awad A, Smoom R, Lainey E, Touzot F, Audebert-Bellanger S, Haro S, Roger L, Costa E, Mouf M, Bottero A, Oleastro M, Abdo C, de Villartay JP, Géli V, Tzfati Y, Callebaut I, Danielian S, Soares G, Kannengiesser C, Revy P. Inherited human 1  Apollo deficiency causes severe bone marrow failure and developmental defects.  2022 Jan 10;blood.2021010791.
2. Babin L, Darchen A, Robert E, Aid Z, Borry R, Soudais C, Piganeau M, De Cian A, Giovannangeli C, Bawa O, Rigaud C, Scoazec JY, Couronné L, Veleanu L, Cieslak A, Asnafi V, Sibon D, Lamant L, Meggetto F, Mercher T, Brunet E. De novo generation of the NPM-ALK fusion recapitulates the pleiotropic phenotypes of ALK+ ALCL
3. Roch B, Abramowski V, Etienne O, Musilli S, David P, Charbonnier JB, Callebaut I, Boussin FD, de Villartay JP. An XRCC4 mutant mouse, a model for human X4 syndrome, reveals interplays with Xlf, PAXX, and ATM in lymphoid development. Elife. 2021;10:e69353
4. Sole A, Grossetête-Lalami S, Heintzé M, Babin L, Zaidi S, Revy P,Renouf B, De Cian A, Giovannangeli C, Pierre-Eugène C, Tomishima M, Jasin M, Grünewald T, Delattre O, Surdez D, Brunet E. Unraveling Ewing sarcoma tumorigenesis originating from patient-derived Mesenchymal Stem Cells. Cancer Research. 2021.canres.3837.
5. Musilli S,Abramowski V, Roch B and de Villartay JP An in vivo study of the impact of deficiency in the DNA repair proteins PAXX and XLF on development and maturation of the hemolymphoid system. J Biol Chem. 2020 Feb 21;295(8):2398-2406. doi: 10.1074/jbc.AC119.010924. Epub 2020 Jan 8.PMID: 31915249
6. Revy, P., C. Kannengiesser and A. Fischer (2019). Somatic genetic rescue in Mendelian haematopoietic diseases. NatRevGenet.(PMID:31186537) 
7. TanS, KermassonL, HoslinA, JaakoP, AcevedoArozenaA, LenglineE, RantaD, PoiréeM, FenneteauO, DucoulePointeH, FumagalliS, BeaupainB, NitschkéP, Bôle-FeysotC, deVillartayJP, Bellanné- ChantelotC, DonadieuJ, KannengiesserC, WarrenAJ, RevyP. EFL1 mutations impaireIF6 release to cause Shwachman-Diamond syndrome. Blood. (2019)Jul 18;134(3):277-290. doi: 10.1182/blood.2018893404. 
8. Benyelles, M.,H. Episkopou, M. F. O'Donohue, KermassonL. , P. Frange, F. Poulain, F. BurcuBelen, M. Polat, C. Bole-Feysot, F. Langa Vives, P. E. Gleizes, J.P. deVillartay, I. Callebaut, A. Decottignies and Revy, P. Impaired telomere integrity and rRNA biogenesis in PARN-deficient patients and knock- out models. EMBOMolMed. 2019 Jul;11(7):e10201. doi: 10.15252

9. RomeroPérezL, SurdezD, BrunetE,Delattre O, GrünewaldG. STAG Mutations in Cancer. 2019TrendsinCancer5 :506-520 

10. Roch, B., V. Abramowski, J. Chaumeiland,J.P. deVillartay . Cernunnos/Xlf Deficiency Results in Suboptimal V(D)J Recombination and Impaired Lymphoid Development in Mice. 2019 FrontImmunol10: 443. 

11. Berland, A.,J. Rosain, S. Kaltenbach, V. Allain, N. Mahlaoui, I. Melki, A. Fievet, C. Duboisd'Enghien, M. OuacheeChardin, L. Perrin, N. Auger, F. E. Cipe, A. Finocchi, F. Dogu, F. Suarez, D. Moshous, T. Leblanc, A. Belot, C. Fieschi, D. Boutboul, M. Malphettes, L. Galicier, E. Oksenhendler, S. Blanche, A. Fischer, P. Revy, D. Stoppa-Lyonnet, C. PicardandJ.P. deVillartay. PROMIDIS alpha: A T-cell receptor alpha signature associated with immunodeficiencies caused by V(D)J recombination defects. 2019JAllergyClinImmunol 143: 325-334 e322. 

12. Lesport, E., A. Ferster, A. Biver, B. Roch, N. Vasquez, N. Jabado, F. L. Vives, P. Revy, J. SoulierandJ.P. deVillartay. Reduced recruitment of 53BP1 during interstrandcrosslink repair is associated with genetically inherited attenuation of mitomycin C sensitivity in a family with Fanconi anemia. 2018 Oncotarget9: 3779-3793. 
13. Induction of Chromosomal Translocations with CRISPR-Cas9 and Other Nucleases: Understanding the Repair Mechanisms That Give Rise to Translocations. 
Brunet, E. andM. Jasin2018.AdvExpMedBiol1044: 15-25.
14. Babin, L., M. Piganeau, B. Renouf, K. Lamribet, C. Thirant, L. Deriano, T. Mercher, C. Giovannangeli and E. Brunet. Chromosomal Translocation Formation Is Sufficient to Produce Fusion Circular RNAs Specific to Patient Tumor Cells. 2018 iScience 5:19-29. 

15. Abramowski, V., O. Etienne, R. Elsaid, J. Yang, A. Berland, L. Kermasson, B. Roch, S. Musilli, J.P. Moussu, K. Lipson-Ruffert, P. Revy, A. Cumano, F. D. Boussin and J.P. deVillartay. PAXX and Xlf interplay revealed by impaired CNS development and immunodeficiency of double KO mice. 2018 CellDeathDiffer25: 444-452. 

16. Phillips A.F*, Millet A.R*, Tigano M, Dubois S.D., Crimmins H, Babin L, Charpentier M, Piganeau M, Brunet E*, and Sfeir A*. Single-Molecule Analysis of mtDNA Replication Uncoversthe Basis of the Common Deletion. 2017 MolCell65(3):527-538.e6.*co-firstandco-correspondingauthors.