Jean-Pierre de Villartay et Patrick Revy

Dynamique du Génome et Système Immunitaire

Publié le 30.10.2019

Présentation

La dynamique du génome est un élément fondamental de la diversité du vivant au cours de l’évolution et s’accompagne, à l’évidence, de mécanismes puissants de contrôle et de réparation des lésions de l’ADN(DDR, DNA damage response), notamment les cassures double-brin (cdbADN), les plus toxiques. L’efficacité de la DDR est primordiale pour que la dynamique du génome ne se transforme pas en instabilité du génome, prélude à un ensemble de pathologies.

L’équipe DGSI s’attache à comprendre les conséquences des défauts de réparation de l’ADN dans les pathologies humaines, liées notamment au système immuno-hematologique mais aussi à certains cancers rares de l’enfant. Particulièrement, la recombinaison V(D)J, mécanisme moléculaire essentiel au développement du système immunitaire adaptatifcontribue, par des remaniements chromosomiques précis, à générer les répertoires antigéniques des lymphocytes T et B. L’étude des pathologies de la recombinaison V(D)J a notamment permis d’identifier la plupart des facteurs de la voie de réparation des extrémités non homologues (NHEJ). L’ensemble de ces facteurs de réparation dont Artémis gène identifié dans l’équipe en 2001 (Moshous et al, Cell 2001), appartient à la classe des gardiens de l’intégrité génétique (caretakers). Les mutations des protéines assurant l’intégrité du génome sont impliquées dans les maladies rares dont les déficits immunitaires, les télomeropathies (comme la dyskeratose congenitale ou les syndromes de hoyeraal-Hreidarsson), mais aussi directement dans la genèse des cancers.

Notre équipe développe 4 projets de recherche complémentaires autour de cette thématique, qui sont chacun porté par un chercheur et son groupe :

 

  • Comprendre les mécanismes de régulation des cdbADN, particulièrement dans la recombinaison V(D)J et recherche de biomarkers associés aux maladies liées aux cdbADN (JP.De Villartay)
  • Etudes des téloméropathies et ribosomopahties (P.Revy)
  • Identification des causes génétiques des déficits immunitaires et autres pathologies liées aux cdbADN (D. Moshous)
  • Etudes de l’instabilité génomique et mitochondriale par modélisation CRISPR/Cas9 (et autres méthodes de «Genome Editing») (E. Brunet)
  •  

PRINCIPALESPUBLICATIONS(2014-2019) 

 

  1. RevyP., CKannengiesserandAFischer(2019). SomaticgeneticrescueinMendelianhaematopoieticdiseasesNatRevGenetSouspresse(PMID:31186537) [Revue
  2. TanSKermassonLHoslinAJaakoPAcevedo-ArozenaALenglineERantaDPoiréeMFenneteauODucoulePointeHFumagalliSBeaupainBNitschkéPBôle-FeysotCdeVillartayJ-PBellannéChantelotCDonadieuJKannengiesserCWarrenAJRevyPEFLmutationsimpaireIFreleasetocauseShwachman-DiamondsyndromeBlood. (2019)Jul 18;134(3):277-290. doi: 10.1182/blood.2018893404. 
  3. BenyellesM.,HEpiskopouMFO'DonohueLKermassonPFrangeFPoulainFBurcuBelenMPolatCBole-FeysotFLanga-VivesPEGleizesJ.PdeVillartayICallebautADecottigniesandPRevy(2019). ImpairedtelomereintegrityandrRNAbiogenesisinPARN-deficientpatientsandknockoutmodelsEMBOMolMed2019 Jul;11(7):e10201. doi: 10.15252
  4. Romero-PérezLSurdezDBrunetE,DelattreOGrünewaldG(2019). STAGMutationsinCancerTrendsinCancer5 :506-520 [Revue
  5. RochB., VAbramowskiJChaumeilandJ.PdeVillartay(2019). Cernunnos/XlfDeficiencyResultsinSuboptimalV(D)JRecombinationandImpairedLymphoidDevelopmentinMiceFrontImmunol10: 443. 
  6. BerlandA.,JRosainSKaltenbachVAllainNMahlaouiIMelkiAFievetCDuboisd'EnghienMOuachee-ChardinLPerrinNAugerFECipeAFinocchiFDoguFSuarezDMoshousTLeblancABelotCFieschiDBoutboulMMalphettesLGalicierEOksenhendlerSBlancheAFischer, PRevyDStoppa-LyonnetCPicardandJ.PdeVillartay(2019). PROMIDISalphaAT-cellreceptoralphasignatureassociatedwithimmunodeficienciescausedbyV(D)JrecombinationdefectsJAllergyClinImmunol143: 325-334 e322. 
  7. LesportE., AFersterABiverBRochNVasquezNJabadoFLVivesPRevyJSoulierandJ.PdeVillartay(2018). Reducedrecruitmentof53BPduringinterstrandcrosslinkrepairisassociatedwithgeneticallyinheritedattenuationofmitomycinCsensitivityinafamilywithFanconianemiaOncotarget9: 3779-3793. 
  8. BrunetEandMJasin(2018). InductionofChromosomalTranslocationswithCRISPR-CasandOtherNucleasesUnderstandingtheRepairMechanismsThatGiveRisetoTranslocationsAdvExpMedBiol1044: 15-25. [Revue
  9. BabinL., MPiganeau, BRenoufKLamribet, CThirantLDerianoTMercherCGiovannangeli and EBrunet(2018). ChromosomalTranslocationFormationIsSufficienttoProduceFusionCircularRNAsSpecifictoPatientTumorCellsiScience5: 19-29. 
  10. AbramowskiV., OEtienneRElsaidJYangABerlandLKermassonBRochSMusilliJ.PMoussuKLipson-RuffertPRevyACumanoFDBoussinandJ.PdeVillartay(2018). PAXXandXlfinterplayrevealedbyimpairedCNSdevelopmentandimmunodeficiencyofdoubleKOmiceCellDeathDiffer25: 444-452. 
  11. PhillipsA.F*, MilletA.R*, TiganoMDuboisS.D., CrimminsHBabinLCharpentierMPiganeauMBrunetE*, andSfeirA*(2017). Single-MoleculeAnalysisofmtDNAReplicationUncoverstheBasisoftheCommonDeletionMolCell65(3):527-538.e6.*co-firstandco-correspondingauthors
  12. VanoliF., MTomishimaWFengKLamribetLBabinEBrunetandMJasin(2017). CRISPR-Cas9- guidedoncogenicchromosomaltranslocationswithconditionalfusionproteinexpressioninhumanmesenchymalcellsProcNatlAcadSciUSA114: 3696-3701. 
  13. ZhangS., CPondarreGPennarunHLabussiere-WalletGVeraBFranceMChanselIRouvetPRevyBLopezJSoulierPBertrandICallebautandJ.PdeVillartay(2016). AnonsensemutationintheDNArepairfactorHebocausesmildbonemarrowfailureandmicrocephalyJExpMed213: 1011-1028. 
  14. TouzotF., LKermassonLJullienDMoshousCMenardAIkincioğullariFDoguSSariVGiacobbi-MiletAEtzioniJSoulierALondono-VallejoAFischerICallebautJ.PDeVillartay,TLeblancCKannengiesserandPRevy(2016). ExtendedClinicalandGeneticSpectrumAssociatedwithBiallelicRTELMutationsBloodAdvances1: 36-46. 
  15. Rivera-MunozP., VAbramowskiS.JacquotPAndreSCharrierKLipson-RuffertAFischerAGalyMCavazzanaand, J.PdeVillartay(2016). Lymphopoiesisintransgenicmiceover-expressingArtemisGeneTher23: 176-186. 
  1. PiganeauM., BRenoufHGhezraouiandEBrunet(2016). TALEN-InducedTranslocationsinHumanCellsMethodsMolBiol1338: 99-117. 
  2. LescaleC., VAbramowskiMBedora-FaureVMurigneuxGVeraDBRothPRevy,J.PdeVillartay*andLDeriano* (2016). RAGandXLF/CernunnosinterplayrevealsanovelrolefortheRAGcomplexinDNArepairNatCommun7: 10529.* equalcontribution
  3. JullienL.,CKannengiesserLKermassonVCormier-DaireTLeblancJSoulierALondonoVallejoJ.PdeVillartay,ICallebautandPRevy(2016). MutationsoftheRTELHelicaseinaHoyeraal-HreidarssonSyndromePatientHighlighttheImportanceoftheARCHDomainHumMutat37: 469-472. 
  4. LeGuenT., FTouzotIAndre-SchmutzCLagresle-PeyrouBFranceLKermasson,NLambertCPicardPNitschkeWCarpentierCBole-FeysotALimMCavazzanaICallebautJSoulierNJabadoAFischerJ.PdeVillartayandPRevy(2015). AninvivogeneticreversionhighlightsthecrucialroleofMyb-LikeSWIRMandMPNdomains1 (MYSM1) inhumanhematopoiesisandlymphocytedifferentiationJAllergyClinImmunol136: 1619-1626 e1611-1615. 
  5. deVillartayJ.P. (2015). WhennaturalmutantsdonotfitourexpectationstheintriguingcaseofpatientswithXRCCmutationsrevealedbywhole-exomesequencingEMBOMolMed7: 862-864. [Revue
  6. RenoufB., MPiganeauHGhezraouiMJasinandEBrunet(2014). CreatingcancertranslocationsinhumancellsusingCasDSBsandnCaspairednicksMethodsEnzymol546: 251-271. 
  7. MoshousDandJPdeVillartay(2014). Theexpandingspectrumofhumancoronin1AdeficiencyCurrAllergyAsthmaRep14: 481. [Revue
  8. KannengiesserC., RBorieandPRevy(2014). PulmonaryfibrosisassociatedwithTINFgenemutationissomaticreversionrequiredEurRespirJ44: 269-270. 
  9. GhezraouiH., MPiganeauBRenoufJBRenaudASallmyrBRuisSOhAETomkinsonEAHendricksonCGiovannangeliMJasin and EBrunet(2014). Chromosomaltranslocationsinhumancellsaregeneratedbycanonicalnonhomologousend-joiningMolCell55: 829-842. 
  10. FaureG., PRevy,MSchertzerALondono-VallejoandICallebaut(2014). TheC-terminalextensionofhumanRTEL1, mutatedinHoyeraal-Hreidarssonsyndromecontainsharmonin-N-likedomainsProteins82: 897-903. 

 

Abstract 09

La recherche : une aventure scientifique

Notre objectif : mieux comprendre les maladies génétiques pour mieux les soigner.

Financements