Jean-Pierre de Villartay et Patrick Revy

Dynamique du Génome et Système Immunitaire

Publié le 30.10.2019

Présentation

La dynamique du génome est un élément fondamental de la diversité du vivant au cours de l’évolution et s’accompagne, à l’évidence, de mécanismes puissants de contrôle et de réparation des lésions de l’ADN (DDR, DNA damage response), notamment les cassures double-brin (cdbADN), les plus toxiques. L’efficacité de la DDR est primordiale pour que la dynamique du génome ne se transforme pas en instabilité du génome, prélude à un ensemble de pathologies.

L’équipe DGSI s’attache à comprendre les conséquences des défauts de réparation de l’ADN dans les pathologies humaines, liées notamment au système immuno-hematologique mais aussi à certains cancers rares de l’enfant. Particulièrement, la recombinaison V(D)J, mécanisme moléculaire essentiel au développement du système immunitaire adaptatifcontribue, par des remaniements chromosomiques précis, à générer les répertoires antigéniques des lymphocytes T et B. L’étude des pathologies de la recombinaison V(D)J a notamment permis d’identifier la plupart des facteurs de la voie de réparation des extrémités non homologues (NHEJ). L’ensemble de ces facteurs de réparation dont Artémis, gène identifié dans l’équipe en 2001 (Moshous et al, Cell 2001), appartient à la classe des gardiens de l’intégrité génétique (caretakers). Les mutations des protéines assurant l’intégrité du génome sont impliquées dans les maladies rares dont les déficits immunitaires, les télomeropathies (comme la dyskeratose congenitale ou les syndromes de hoyeraal-Hreidarsson), mais aussi directement dans la genèse de cancers pédiatriques rares.

Notre équipe développe 4 projets de recherche complémentaires autour de cette thématique, qui sont chacun portés par un chercheur et son groupe au sein de l'équipe :

  • Comprendre les mécanismes de régulation des cdbADN, particulièrement dans la recombinaison V(D)J et recherche de biomarkers associés aux maladies liées aux cdbADN (JP.De Villartay)

  • Etudes des téloméropathies et ribosomopahties (P.Revy)

  • Etudes des mécanismes d’instabilité génomique et modélisation de lymphomes/ sarcomes pédiatriques rares par CRISPR/Cas9 (et autres méthodes de «Genome Editing») (E. Brunet)

  • Identification des causes génétiques des déficits immunitaires et autres pathologies liées aux cdbADN (D. Moshous)

Principales publications (2014-2020) 

  1. Musilli S,Abramowski V, Roch B and de Villartay JP An in vivo study of the impact of deficiency in the DNA repair proteins PAXX and XLF on development and maturation of the hemolymphoid system. J Biol Chem. 2020 Feb 21;295(8):2398-2406. doi: 10.1074/jbc.AC119.010924. Epub 2020 Jan 8.PMID: 31915249

  2. Revy, P., C. Kannengiesser and A. Fischer (2019). Somatic genetic rescue in Mendelian haematopoietic diseases. NatRevGenet.(PMID:31186537)

  3. TanS, KermassonL, HoslinA, JaakoP, Acevedo-ArozenaA, LenglineE, RantaD, PoiréeM, FenneteauO, DucoulePointeH, FumagalliS, BeaupainB, NitschkéP, Bôle-FeysotC, deVillartayJ-P, Bellanné- ChantelotC, DonadieuJ, KannengiesserC, WarrenAJ, RevyP. EFL1 mutations impaireIF6 release to cause Shwachman-Diamond syndrome. Blood. (2019)Jul 18;134(3):277-290. doi: 10.1182/blood.2018893404. 

  4. Benyelles, M.,H. Episkopou, M. F. O'Donohue, L. Kermasson, P. Frange, F. Poulain, F. BurcuBelen, M. Polat, C. Bole-Feysot, F. Langa-Vives, P. E. Gleizes, J.P. deVillartay, I. Callebaut, A. Decottignies and P. Revy(2019). Impaired telomere integrity and rRNA biogenesis in PARN-deficient patients and knock- out models. EMBOMolMed. 2019 Jul;11(7):e10201. doi: 10.15252

  5. RomeroPérezL, SurdezD, BrunetE,Delattre O, GrünewaldG(2019). STAG Mutations in Cancer. TrendsinCancer5 :506-520 

  6. Roch, B., V. Abramowski, J. ChaumeilandJ.P. deVillartay(2019). Cernunnos/Xlf Deficiency Results in Suboptimal V(D)J Recombination and Impaired Lymphoid Development in Mice. FrontImmunol10: 443. 

  7. Berland, A.,J. Rosain, S. Kaltenbach, V. Allain, N. Mahlaoui, I. Melki, A. Fievet, C. Duboisd'Enghien, M. Ouachee-Chardin, L. Perrin, N. Auger, F. E. Cipe, A. Finocchi, F. Dogu, F. Suarez, D. Moshous, T. Leblanc, A. Belot, C. Fieschi, D. Boutboul, M. Malphettes, L. Galicier, E. Oksenhendler, S. Blanche, A. Fischer, P. Revy, D. Stoppa-Lyonnet, C. PicardandJ.P. deVillartay(2019). PROMIDIS alpha: A T-cell receptor alpha signature associated with immunodeficiencies caused by V(D)J recombination defects. JAllergyClinImmunol 143: 325-334 e322. 

  8. Lesport, E., A. Ferster, A. Biver, B. Roch, N. Vasquez, N. Jabado, F. L. Vives, P. Revy, J. SoulierandJ.P. deVillartay(2018). Reduced recruitment of 53BP1 during interstrandcrosslink repair is associated with genetically inherited attenuation of mitomycin C sensitivity in a family with Fanconi anemia. Oncotarget9: 3779-3793. Brunet, E. andM. Jasin(2018).

  9. Induction of Chromosomal Translocations with CRISPR-Cas9 and Other Nucleases: Understanding the Repair Mechanisms That Give Rise to Translocations. AdvExpMedBiol1044: 15-25.

  10. Babin, L., M. Piganeau, B. Renouf, K. Lamribet, C. Thirant, L. Deriano, T. Mercher, C. Giovannangeli and E. Brunet(2018). Chromosomal Translocation Formation Is Sufficient to Produce Fusion Circular RNAs Specific to Patient Tumor Cells. iScience 5:19-29. 

  11. Abramowski, V., O. Etienne, R. Elsaid, J. Yang, A. Berland, L. Kermasson, B. Roch, S. Musilli, J.P. Moussu, K. Lipson-Ruffert, P. Revy, A. Cumano, F. D. Boussin and J.P. deVillartay(2018). PAXX and Xlf interplay revealed by impaired CNS development and immunodeficiency of double KO mice. CellDeathDiffer25: 444-452. 

  12. Phillips A.F*, Millet A.R*, Tigano M, Dubois S.D., Crimmins H, Babin L, Charpentier M, Piganeau M, Brunet E*, and Sfei rA*(2017). Single-Molecule Analysis of mtDNA Replication Uncoversthe Basis of the Common Deletion. MolCell65(3):527-538.e6.*co-firstandco-correspondingauthors. 

  13. Vanoli, F., M. Tomishima, W. Feng, K. Lamribet, L. Babin, E. Brunet and M. Jasin(2017). CRISPR-Cas9- guided oncogenic chromosomal translocations with conditional fusion protein expression in human mesenchymal cells. ProcNatlAcadSciUSA114: 3696-3701. 

  14. Zhang, S., C. Pondarre, G. Pennarun, H. Labussiere-Wallet, G. Vera, B. France, M. Chansel, I. Rouvet, P. Revy, B. Lopez, J. Soulier, P. Bertrand, I. Callebaut and J.P. deVillartay(2016). A non sense mutation in the DNA repair factor Hebo causes mild bone marrow failure and microcephaly. JExpMed213: 1011-1028. 

  15. Touzot, F., L. Kermasson, L. Jullien, D. Moshous, C. Menard, A. Ikincioğullari, F. Dogu, S. Sari, V. Giacobbi-Milet, A. Etzioni, J. Soulier, A. Londono-Vallejo, A. Fischer, I. Callebaut, J.P. DeVillartay,T. Leblanc, C. Kannengiesserand, P. Revy(2016). Extended Clinical and Genetic Spectrum Associated with Biallelic RTEL1 Mutations. BloodAdvances1: 36-46. 

  16. Rivera-Munoz, P., V. Abramowski, S.Jacquot, P. Andre, S. Charrier, K. Lipson-Ruffert, A. Fischer, A. Galy, M. Cavazzanaand, J.P. deVillartay(2016). Lymphopoiesis in transgenic mice over-expressing Artemis. GeneTher23: 176-186. 

  17. Piganeau, M., B. Renouf, H. GhezraouiandE. Brunet(2016). TALEN-Induced Translocations in Human Cells. MethodsMolBiol1338: 99-117. 

  18. Lescale, C., V. Abramowski, M. Bedora-Faure, V. Murigneux, G. Vera, D. B. Roth, P. Revy,J.P. deVillartay*andL. Deriano* (2016). RAG2 and XLF /Cernunnos interplay reveals a novel role for the RAG complex in DNA repair. NatCommun7: 10529.* equalcontribution

  19. Jullien, L.,C. Kannengiesser, L. Kermasson, V. Cormier-Daire, T. Leblanc, J. Soulier, A. Londono- Vallejo, J.P. deVillartay,I. CallebautandP. Revy(2016). Mutations of the RTEL1 Helicase in a Hoyeraal-Hreidarsson Syndrome Patient Highlight the Importance of the ARCHDomain. HumMutat37: 469-472. 

  20. LeGuen, T., F. Touzot, I. Andre-Schmutz, C. Lagresle-Peyrou, B. France, L. Kermasson,N. Lambert, C. Picard, P. Nitschke, W. Carpentier, C. Bole-Feysot, A. Lim, M. Cavazzana, I. Callebaut, J. Soulier, N. Jabado, A. Fischer, J.P. deVillartayandP. Revy(2015). An in vivo genetic reversion highlights the crucial role of Myb-Like, SWIRM, and MPN domains1 (MYSM1) in human hematopoiesis and lymphocyte differentiation. JAllergyClinImmunol136: 1619-1626 e1611-1615. 

  21. deVillartay, J.P. (2015). When natural mutants do not fit our expectations: the intriguing case of patients with XRCC4 mutations revealed by whole-exome sequencing. EMBOMolMed7: 862-864. 

  22. Renouf, B., M. Piganeau, H. Ghezraoui, M. JasinandE. Brunet(2014). Creating cancer translocations in human cells using Cas9 DSBs and nCas9 paired nicks. MethodsEnzymol546: 251-271. 

  23. Moshous, D. andJ. P. deVillartay(2014). The expanding spectrum of human coronin1A deficiency. CurrAllergyAsthmaRep14: 481.Kannengiesser, C., R. BorieandP. Revy(2014). Pulmonary fibrosis associated with TINF2 gene mutation: is somatic reversion required. EurRespirJ44: 269-270. 

  24. Ghezraoui, H., M. Piganeau, B. Renouf, J. B. Renaud, A. Sallmyr, B. Ruis, S. Oh, A. E. Tomkinson, E. A. Hendrickson, C. Giovannangeli, M. Jasin and E. Brunet(2014). Chromosomal translocations in human cells are
 generated by canonical non homologous end-joining. MolCell55: 829-842. 

  25. Faure, G., P. Revy,M. Schertzer, A. Londono-VallejoandI. Callebaut(2014). TheC-terminal extension of
 human RTEL1, mutated in Hoyeraal-Hreidarsson syndrome, contains harmonin-N-likedomains. Proteins82: 897-903. 

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