Identification d’une nouvelle cible thérapeutique pour les allergies

Dans une nouvelle étude parue dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology, l’équipe de Gaël Ménasché et Fernando Sepulveda, co-directeurs du laboratoire « Bases moléculaires des anomalies de l’homéostasie immunitaire », à l’Institut Imagine (Inserm, APHP, Université Paris Cité), a mis en évidence un mécanisme fondamental des allergies en lien avec une mutation du gène Rab44 chez la souris. Ce mécanisme pourrait constituer une cible thérapeutique intéressante pour de futurs traitements prophylactiques.

Publié le 03.05.2022

Accélérer la recherche

En France, 18 millions de personnes, soit 30% de la population, souffrent d’allergies. En cause ? Un dérèglement du système immunitaire qui réagit de façon disproportionnée face à des substances a priori bénignes pour l’organisme comme l’arachide, les acariens ou le pollen appelées allergènes. Ces réactions peuvent être cutanées, respiratoires (asthme) ou généralisées, avec un emballement global du système immunitaire dans le cas des chocs anaphylactiques.

Les mastocytes, cellules de l’immunité innée, ont été incriminées dans la survenue des réactions allergiques. Leur activation, due à la fixation du complexe d’anticorps IgE couplé à l’allergène, entraine la libération de vésicules contenant différents médiateurs de l’inflammation (histamine, sérotonine, etc.) « C’est précisément ce phénomène de dégranulation qui entraîne les réactions inflammatoires allergiques », explique Gaël Ménasché, co-directrice du laboratoire Bases moléculaires des anomalies de l’homéostasie immunitaire, à l’Institut Imagine. Or, dans une étude parue fin avril dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology, son équipe, en particulier Cyril Longé, premier auteur de l'étude, a identifié pour la première fois le rôle clé du gène Rab44 dans cette dégranulation au sein des mastocytes [1].

Le rôle clé du gène Rab44

« En utilisant les ciseaux moléculaires CrispR-Cas9 chez la souris, nous avons pu inactiver le gène Rab44 et ainsi bloquer en partie le signal permettant de déclencher le transport des vésicules contenant les médiateurs inflammatoires vers la paroi des mastocytes », détaille la chercheuse. Résultat : la dégranulation a été fortement réduite (voir image ci-dessous). De quoi réduire dans le même temps la réaction allergique.

Mastocytes rab44
Lorsque Rab44 est fonctionnel, les vésicules ( en rouge sur ces images) sont expulsées hors de la cellule, d'où leur présence raréfiée à droite. Au contraire, lorsque Rab44 est inactivé, les vésicules restent à l'intérieur de la cellule

En 2016, le laboratoire avait mis en évidence un rôle similaire du gène Kif5b [2]. Toutefois, la fonction de ce gène dans le trafic intracellulaire était universelle, commune à l’ensemble des cellules de l’organisme et dépassait donc le strict cadre des mastocytes. Trop général, pas assez spécifique, ce gène ne permettait pas d’envisager une thérapeutique ciblée. « L’avantage du gène Rab44, c’est que son rôle se cantonne aux mastocytes. Or on sait que ces cellules immunitaires sont spécifiquement mises en cause dans les réactions allergiques. Cela en fait donc une excellente cible thérapeutique », se réjouit Gaël Ménasché.

Références :

[1] C. Longé et al., J Allergy Clin Immunol, 2022 

[2] I. Munoz et al., J Cell Biol., 2016