Jean-Michel Rozet

Génétique en ophtalmologie

À la fin des années 80, la première équipe de recherche dédiée à la génétique des maladies oculaires en France s'est installée à Paris, à l'hôpital des Enfants-Malades AP-HP.

Pendant deux décennies, l'équipe Génétique en ophtalmologie a consacré ses recherches aux maladies rétiniennes héréditaires dont la fréquence et la gravité justifient les efforts déployés pour caractériser leurs bases moléculaires et physiopathologiques, et pour mettre au point des traitement.

En étroite collaboration avec le département d'ophtalmologie qui est également le "Centre de référence national pour les maladies rares en ophtalmologie", et avec la contribution des départements nationaux de génétique et d'ophtalmologie, près de 2 500 familles avec des données cliniques détaillées ont été recensées.

Au début des années 90, des études épidémiologiques ont été réalisées, fournissant une classification clinique et génétique des dystrophies rétiniennes en France et permettant la constitution de cohortes homogènes de familles touchées.

Dystrophies rétiniennes graves

Entre 1993 et 2013, l'équipe Génétique en ophtalmologie a cartographié et/ou identifié les principaux gènes des dystrophies rétiniennes graves à apparition précoce, notamment le syndrome d'Usher de type 1 (USH), la maladie de Stargardt (MST, amaurose congénitale de Leber (ACL), la rétinite pigmentaire liée à l'X (DXLRP) pseudo-dominante, la neuropathie optique héréditaire non syndromique (HON) et, plus récemment, les dysgénésies oculaires. Des analyses conjointes de données génétiques, moléculaires et cliniques détaillées ont conduit à plusieurs reprises à des modifications, voire à des changements radicaux, dans la définition nosologique de certaines de ces maladies, et à des changements corollaires dans la prise en charge médicale et génétique des patients**.

La délimitation clinique et le déchiffrage génétique de l'amaurose congénitale de Leber, des neuropathies optiques non syndromiques et des dysgénésies oculaires se poursuivent activement.

Amaurose congénitale de Leber

L'amaurose congénitale de Leber est la principale cause de cécité chez l'enfant. Les deux décennies de recherche du groupe ont largement contribué à faire de cette maladie l'exemple de l'hétérogénéité clinique, génétique et physiopathologique des dystrophies rétiniennes avec : deux sous-types phénotypiques, 18 gènes responsables, 70% des cas, cinq voies métaboliques dont le transport intraflagellaire (TIF) et la neuroprotection, et un chevauchement génétique entre les formes non syndromiques et syndromiques de la maladie.

Un échantillon exceptionnel de familles est disponible à l'hôpital des Enfants-Malades AP-HP. L’analyse d’une centaine de ces familles ont permis d’exclure tous les gènes responsables de la maladie jusqu’à présent connus. Cette dernière cohorte de familles constitue un outil très précieux pour découvrir les gènes d'amaurose congénitale de Leber non identifiés. En raison de l'énorme diversité de la fonction des gènes de l’amaurose congénitale de Leber et du schéma d'expression tissulaire, les analyses de type OMIC et le séquençage à haut débit seront privilégiés pour la recherche de gènes candidats. Parallèlement à ce programme de recherche, le groupe dirige un programme national de recherche clinique (PHRC) dont l'objectif principal est d'établir des chartes et des recommandations pour les soins et le suivi à long terme des patients génotypés.

Neuropathies optiques héréditaires

Les neuropathies optiques héréditaires (NOH) sont les principales causes de dégradation du nerf optique. Elles se caractérisent par une perte progressive des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) et des axones du nerf optique, qui conduit à une atrophie optique et, finalement, à la cécité. Le dysfonctionnement des mitochondries a été signalé comme une cause majeure de HNOHs syndromiques ; on estime que la neuropathie optique se produit dans environ 50% des maladies mitochondriales. Les résultats du laboratoire ont mis en évidence que le dysfonctionnement des mitochondries est également une caractéristique des NOH nonsyndromiques et que, de façon constante, les NOH nonsyndromiques sont parfois associées à des déficits neurologiques, musculaires et/ou neuromusculaires silencieux à graves. Plus intéressant encore, les travaux les plus récents du laboratoire ont révélé, en collaboration avec Agnès Rotig (génétique des maladies mitochondriales) et Nathalie Boddaert (bases moléculaires et physiopathologie des handicaps intellectuels), qu'il existe un chevauchement génétique entre les NOH non syndromiques et les NOH syndromiques. L'identification de trois gènes* dont les mutations provoquent l'une ou l'autre forme révèle d’une parte que cela n’est pas exceptionnel et d’autre part devrait entraîner un changement dans le suivi des patients atteints de NOH. Les organes à forte demande énergétique, y compris le cerveau, le cœur, les muscles et la cochlée, devraient être systématiquement examinés pour clarifier la définition nosologique de ces troubles. Ceci, en plus de la poursuite du décryptage génétique des NOH à l'aide des OMIC et des approches de séquençage de prochaine génération, sont des projets majeurs du Laboratoire pour les années à venir.

Enfin, très récemment, le laboratoire a choisi d'étendre ses activités de recherche à un groupe de pathologies de cécité graves dues à des erreurs innées de développement oculaire. De premiers résultats très prometteurs ont été obtenus avec l'identification d'un lien direct entre la synthèse de l'acide rétinoïque et le développement embryonnaire du globe oculaire et celle d'un gène impliqué dans la différenciation du muscle lisse dont les mutations provoquent une microcorrection congénitale.