L’Institut Imagine est lauréat de la cinquième vague d’appel à projets de recherche hospitalo-universitaire en santé (RHU5) pour le projet « COVIFERON »

(*) Inserm, Université de Paris, Institut Pasteur, Hospices civils de Lyon (HCL), Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI), Université Paris Est Créteil (UPEC), Établissement français du sang

Entre 2020 et 2021, les équipes du Pr. Jean-Laurent Casanova (Université de Paris) et de Laurent Abel, co-directeurs du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses, ont mis en évidence dans les revues Science et Science Immunology* qu’environ un quart des formes sévères du COVID-19 sont dues à des défauts immunologiques ou génétiques entraînant un défaut de fonctionnement des interférons (IFN) de type I, première barrière immunologique contre les infections virales. La majorité de ces défauts est liée à la présence anormale d’auto-anticorps dirigés contre les IFN de type I et neutralisant leur action. Ces travaux ont été sélectionnés par la revue Nature dans son top 10 des découvertes majeures de l’année 2020 toutes disciplines scientifiques confondues. Ils ouvrent la voie à d'autres études sur les pneumonies sévères, mais aussi sur d’autres phénotypes cliniques consécutifs à une exposition au SARS-CoV-2. Ils constituent également les fondements du programme RHU 5 « COVIFERON », qui suit une approche du lit du patient au laboratoire et du laboratoire au lit du patient.

Un projet ambitieux visant 4 objectifs majeurs :

1) Décrypter les bases génétiques et immunologiques des différentes formes cliniques du COVID-19 en utilisant des approches génétiques et immunologiques de pointe. « Nous étudierons également comment ces découvertes, en particulier en ce qui concerne les auto-anticorps, peuvent aider à comprendre d'autres maladies virales telles que la grippe sévère, l'encéphalite virale, le zona et les réactions indésirables aux vaccins viraux vivants atténués », prévoit Pr. Jean-Laurent Casanova.

2) Mettre au point, en partenariat avec bioMérieux, des tests de diagnostic prêts à l'emploi pour la détection précise et à grande échelle d'auto-anticorps contre les IFN de type I, qui pourraient permettre d'évaluer rapidement le risque de maladie grave chez les sujets infectés par le SARS-CoV-2, ou même avant l'infection. Ces tests seront validés et mis en œuvre par Cerba HealthCare et son réseau de laboratoires de biologie médicale Cerballiance. « Nous pourrons ainsi intégrer ces innovations dans la routine diagnostique et mettre plus rapidement à disposition des cliniciens et des patients les outils d’un large dépistage qui contribueront à optimiser la prévention et adapter la prise en charge et le traitement chez les personnes à risque »  explique Jérôme Sallette, directeur scientifique de Cerba HealthCare. Ces tests pourraient également permettre de détecter et de prendre en charge les personnes à risque pour d'autres maladies virales, ou anticiper les effets indésirables des vaccins viraux vivants atténués (par exemple, le vaccin contre la fièvre jaune avant un voyage, ou le vaccin contre la varicelle après 50 ans).

3) Promouvoir l'utilisation de ces tests dans le cadre de la transfusion pour évaluer la présence de ces auto-anticorps chez les donneurs de sang et comprendre leurs éventuels impacts sur les produits sanguins et sur la sécurité des patients transfusés, en partenariat avec l'Établissement français du sang (EFS).

4) Proposer de nouvelles approches préventives et thérapeutiques. L’utilisation de l’IFN-β – une autre protéine antivirale de la même famille que les IFN type I– peu de temps après l'infection est particulièrement prometteuse car les auto-anticorps anti-IFN type I ne neutralisent généralement pas l'IFN-β. « Nous allons ainsi créer une cohorte prospective de sujets dont l'immunité aux IFN type I est altérée, que la cause soit génétique ou auto-immune, pour un suivi à long terme. Un essai clinique pilote de médecine de précision leur sera également proposé s’ils sont infectés par le SARS-CoV-2 ou d'autres virus », explique Pr. Jean-Laurent Casanova.

Un consortium international et des partenaires privés

Pour atteindre ces objectifs, ce projet de recherche multidisciplinaire et translationnelle s’appuiera sur une combinaison forte et synergique d'atouts :

• Des cohortes uniques comprenant les principales cohortes nationales COVID-19 et le consortium international Covid Human Genetic Effort (www.covidhge.com), qui a recruté en un temps record des patients partout dans le monde, mobilisant plus de 400 centres de recherche dans 38 pays. Mais aussi les donneurs de sang français par l'intermédiaire de l'EFS.
• L’excellence scientifique et l’expertise de premier plan dans l'identification des patients présentant des erreurs innées d’immunité et des auto-anticorps sous-jacents aux infections virales sévères, mais aussi dans la recherche et les essais cliniques des infections virales (dont la COVID-19).
• Une position dominante des partenaires privés dans le développement de tests immunologiques pertinents, ainsi que leur validation et leur mise en œuvre à grande échelle par Cerba HealthCare.

* Sources

[1] X-linked recessive TLR7 deficiency in 1% of men under 60 years with life-threatening COVID-19, T. Asano et al, Science Immunology, 2021.

[2] Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~ 4% of uninfected individuals over 70 years and account for ~ 20% of COVID-19 deaths, P. Bastard et al., Science Immunology, 2021

[3] Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19, Q. Zhang et al., Science, 24 septembre 2020