Accelerating gene therapy: assessment and prospects at the end of the DIM Gene Therapy program

Producing innovative viral vectors, developing new genome editing tools, and demonstrating the efficacy of gene therapies in both rare and common genetic diseases are among the major advances in gene therapy in recent years. They have been achieved thanks to several teams of scientists, including those of the Imagine Institute (AP-HP, Inserm, Université Paris Cité), structured within a research network financed between 2017 and 2022 by the Île-de-France Region: the DIM (Major Interest Area) Gene Therapy. After five years, this system has demonstrated its effectiveness. We now have to address the issues of clinical development and access to these innovations, as well as the challenges of bringing these therapies to patients.

Published on 24.01.2023

Research Acceleration

The Gene Therapy DIM: structuring a network to accelerate the development of gene therapy

In 2017, the Île-de-France Region launched the DIMs (Domaines d'Intérêt Majeurs) aimed at increasing the excellence and influence of Île-de-France teams on promising themes likely to generate innovation. Research networks accredited for 4 to 5 years, the DIMs receive funding for equipment, doctoral student positions, collaborative research projects, conferences and events.

As a pioneer in the field of gene therapy, the Ile-de-France region has brought together all the players to create a center of excellence at the international level. Gene therapy has therefore been identified as a Major Area of Interest. The Imagine Institute, which hosts teams at the forefront of research in this therapeutic approach, has been selected as the holder of this DIM, coordinated by Prof. Marina Cavazzana, Director of the Department of Biotherapy and the Clinical Investigation Center for Biotherapy (CIC-BT) - Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP / Imagine Institute. From 2017 to 2022, the Gene Therapy DIM has received €12 million in funding, with the objective of federating local players and accelerating the development of gene therapy, to provide treatment for serious or chronic pathologies without treatment or for which management is still largely unsatisfactory.

For the Ile-de-France region, the challenges were first and foremost medical: finding innovative and promising treatments for children born each year with sickle cell anemia or for AIDS patients, as our region is the most affected by these diseases. The other issue was economic: encouraging the development of industrial partnerships and the creation of start-ups, which generate progress, value and employment. And finally, to consolidate the region's medical and scientific excellence.  

Othman Nasrou , Vice President of the Île-de-France Region, in charge of Youth, the Republican Promise, Orientation and Professional Integration, Higher Education and Research.

Major successes and promising advances in gene therapy

"This program has enabled us to structure a network that has brought together many institutes, to federate many researchers, engineers and doctors involved in gene therapy research, to share knowledge more quickly and to obtain very fruitful results. The involvement of the Ile-de-France region has been a key element, because the key to accelerating gene therapy is funding," says Prof. Marina Cavazzana, coordinator of the Gene Therapy IMG.

Many research projects in various fields have benefited from the support of the Gene Therapy DIM: hemoglobinopathies such as sickle cell disease, metabolic and mitochondrial diseases, neuromuscular diseases, hearing disorders and hereditary retinal degeneration. Many innovative techniques and tools have been developed, such as gene editing, the CRISPR-Cas9 system and CAR-T cells*.

Major achievements have been made:

  • 56 projects supported in 11 strategic therapeutic areas, with 33 recruitments
  • 42 scientific publications by network members
  • Creation of an AAV platform at the Imagine Institute and strengthening of two AAV platforms at the Vision Institute and the Myology Research Center
  • 15 patents filed
  • More than 10 collaborations with industrialists, big pharma, biotechs and start-ups
  • More than 25 million euros of additional funding raised by the network, from industrial collaborations or public/private funding
  • Creation of a spin-off: Gamut Therapeutics
  • Creation of a start-up in progress

And tomorrow: gene therapy accessible to all?

The numerous research projects carried out in gene therapy within the framework of the DIM show that it could become widespread to treat rare diseases as well as common and public health diseases such as sickle cell disease, HIV, cancers and tumors. This therapy has great prospects, but it cannot be applied to all diseases and all patients. It is therefore absolutely necessary to develop research into treatments using molecules in parallel.

On the other hand, if the IMD has shown the potential of gene therapy in certain diseases, questions remain about its clinical development, its cost and access to these therapies. Studies and clinical trials have shown that gene therapy, which is a definitive curative treatment, would be less costly in the medium and long term than replacement treatments spread over a lifetime. This is notably the case for beta-thalassemia.

Today, France is among the European leaders in gene therapy in the field of rare diseases. However, it could lose this leadership because of the high cost of moving research into the clinic. To go from preclinical to clinical trials, it costs between 5 and 10 million euros to set up a file and conduct clinical trials. Investors are in difficulty because the large pharmaceutical groups have somewhat abandoned rare diseases, and the prices asked by the manufacturers are too high for the European health systems to cover gene therapy. In my opinion, it is necessary to create a strategic European fund to ensure access to these therapies, especially when they work  

Prof. Marina Cavazzana , Coordinator of the Gene Therapy DIM at Institut Imagine

Quelques résultats scientifiques majeurs

L’édition du génome pour les thérapies géniques de demain

L’équipe de l’Institut Imagine « Chromatine et régulation génique au cours du développement », dirigée par Annarita Miccio, a mis en place plusieurs stratégies innovantes de thérapie génique dans la drépanocytose et la bêta-thalassémie.

- La première a consisté à compenser le déficit en hémoglobine en cause dans ces maladies en réactivant chez les patients la production d’une protéine – la globine fœtale – qui cesse normalement d’être exprimée après la naissance, afin de produire une hémoglobine fonctionnelle. Les chercheurs ont testé cette approche avec succès dans des modèles cellulaires et animaux grâce à deux techniques d’édition du génome : CrispR-Cas9 (1) et le « base editing » (2).

- La seconde a consisté à utiliser les outils de base editing pour corriger directement une des mutations en cause dans la bêta-thalassémie (3). Cette technique a permis de corriger sur le long terme 75% des cellules souches sanguines de souris modèles.

(1) S. Ramadier et al., Molecular Therapy, 2021,

(2) P. Antoniou et al., Nature Communications, 2022,

(3) G. Hardouin et al., Blood, 2022.

Le succès à long terme de la thérapie génique dans trois maladies

Deux études cliniques publiées en 2022 dans Nature Medicine ont démontré le succès à long terme de la thérapie génique chez des patients atteints de la drépanocytose, de la bêta-thalassémie [1] et d’un déficit immunitaire rare : le syndrome de Wiskott-Aldrich [2].

« Aujourd’hui, après sept ans de suivi, l’efficacité du traitement persiste sans effet secondaire délétère notable » Pr. Marina Cavazzana à propos du traitement de la drépanocytose et de la bêta-thalassémie

« Nos travaux prouvent que la reconstitution de l'immunité lymphocytaire T et B est très bonne. Et nous n’avons constaté aucun effet adverse à long terme lié à la thérapie génique ». Pr. Marina Cavazzana à propos du traitement du syndrome Wiskott-Aldrich

[1] E. Magrin et al., Nature Medicine, 2022.

[2] A. Magnani et al., Nature Medicine, 2022.

 

Éviter le rejet de greffe grâce à la thérapie génique

L’équipe de Julien Zuber, chercheur dans le laboratoire de lymphohématopoïèse humaine, à l’Institut Imagine, et médecin transplanteur à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, a identifié le candidat le plus prometteur pour créer de futurs traitements anti-rejets fondés sur les cellules CAR-T régulatrices. Ces cellules sont le fruit d’une ingénierie moléculaire permettant de modifier des lymphocytes T en laboratoire afin qu’ils ciblent l’organe greffé et le protège de la réponse immunitaire du receveur. Problème : ces cellules ont tendance à perdre leur identité régulatrice si on les stresse trop. Pour pallier ce phénomène, les chercheurs ont identifié le meilleur « design » de récepteur pour les rendre plus stables. Une avancée fondamentale très importante dans le développement de futurs traitements anti-rejets.

B. Lamarthée et al., Nature Communications,  2021

Réparer la rétine grâce aux biotechnologies

Les dégénérescences héréditaires de la rétine conduisent à une perte de vision pouvant mener à la cécité. L’équipe de Deniz Dalkara, chercheuse à l’Institut de la Vision, a mis en œuvre une procédure mêlant thérapie cellulaire et optogénétique pour « réparer » les cellules photoréceptrices de la rétine. Pour y arriver, les chercheurs ont d’abord remplacé les cellules photoréceptrices mourantes de la rétine par des cellules fonctionnelles produites à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPS). Ils ont ensuite restauré la sensibilité à la lumière et la transmission du signal de ces nouvelles cellules grâce à un procédé d’optogénétique. Ce dernier consiste à insérer dans ces cellules des protéines sensibles à la lumière via des vecteurs viraux. Cette étude a permis de démontrer que cette approche mixte permet à la fois de réparer la structure des cellules mais aussi de restaurer leur fonction. Une étape décisive avant des études pré-cliniques et cliniques.

M. Garita-Hernandez et al., Nature Communications, 2019

Un nouvel espoir dans la leucinose

La leucinose ou maladie du sirop d’érable, est une maladie métabolique rare. Afin de guérir durablement les patients, les équipes coordonnées par le Pr Manuel Schiff et le Dr Clément Pontoizeau, du service et du Centre de Référence Maladies Rares des maladies héréditaires du métabolisme à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et du laboratoire de recherche de génétique des maladies mitochondriales à l’Institut Imagine, ont développé une thérapie génique permettant de guérir des souris atteintes de leucinose en utilisant un gène comme médicament. Pour cela, ils ont utilisé un vecteur viral (appelé AAV) produit à l’Institut Imagine. Après traitement par thérapie génique tout de suite après la naissance, les chercheurs ont observé une amélioration de l’ensemble des paramètres cliniques et biologiques : les animaux sont totalement guéris, ne présentent aucun symptôme, une excellente correction des marqueurs biochimiques, un poids et un comportement normaux, de manière durable. Ces recherches représentent une étape déterminante et ouvrent de réelles perspectives pour un futur traitement.

C. Pontoizeau et al., Nature Communications, 2022