Pr Bana Jabri : "La prise en charge des maladies rares progresse très rapidement »

Propos recueillis par Delphine Chayet

Extension du dépistage néonatal, développement de la thérapie génique ou encore séquençage de nouvelles parties du génome : la Pr Bana Jabri, directrice de l'Institut Imagine, à Paris, détaille les progrès accomplis ces dernières années dans le diagnostic et le traitement des maladies rares. La pédiatre et immunologiste se dit convaincue que les progrès vont être très rapides et conduire à une « transformation de la prise en charge des maladies rares dans les vingt ans à venir ».

• Qu'est-ce qu'une maladie rare ?

Pr BANA JABRI. On a l'habitude de dire qu'une maladie est rare quand elle touche une personne sur 2 000. Parmi les plus connues, on peut citer la drépanocytose, une maladie du sang, ou la progéria, qui se traduit par un vieillissement accéléré dès le plus jeune âge. Mais cette conception est en pleine évolution. Des pathologies très courantes sont en effet de plus en plus traitées comme des maladies rares grâce à la médecine personnalisée. On sait maintenant qu'il n'y a pas un, mais des lymphomes, qui répondent à des traitements différents.... À l'inverse, de nombreuses maladies rares partagent les mêmes mutations génétiques. Tout l'enjeu actuel est de trouver un moyen commun de réparer ces erreurs : ainsi toutes ces pathologies aux symptômes très variés pourraient être prises en charge avec un même traitement, comme une seule maladie devenue fréquente.
Combien de personnes sont-elles concernées en France ?

Selon le dernier plan national, 3 millions de personnes souffrent d'une maladie rare, soit un Français sur vingt. Ces pathologies, d'origine génétique dans 80 % des cas, sont responsables d'un décès sur dix entre un et cinq ans. On en connaît entre 6 000 et 8 000 actuellement, mais on en découvre jusqu'à 300 chaque année. Et ce n'est pas fini. En psychiatrie, par exemple, les chercheurs sont en train de se rendre compte que certaines mutations génétiques entraînent des troubles métaboliques qui peuvent par la suite être responsables de pathologies psychiatriques. Certaines pourraient donc à l'avenir être ajoutées à la liste des maladies rares. Je pense que nous allons aussi faire beaucoup de découvertes dans un avenir proche grâce au décryptage du génome non codant, que nous appelons dark genome (il représente 98 % de l'ensemble). Il s'agit de la partie de notre génome qui ne sert pas à produire les protéines directement, mais à réguler leur nombre.

On commence tout juste à déceler des mutations dans ce « dark genome », avec le développement de nouvelles technologies de séquençage qui permettent de lire de longs segments d'ADN d'un coup, et éclairent des parties du génome auparavant illisibles. Avec l'ancienne méthode, l'ADN était coupé en minuscules morceaux, ce qui donnait un puzzle impossible à reconstituer !

• Ces outils vont-ils aussi améliorer le diagnostic ?

On a déjà beaucoup progressé dans ce domaine : 40 % des patients reçoivent aujourd'hui un diagnostic, contre 10 % il y a dix ans. Cette tendance va se poursuivre grâce au séquençage à longs fragments. L'Institut Imagine a d'ailleurs acheté pour la recherche l'une de ces machines. Elle est aussi mise à la disposition de l'Institut Curie et de l'AP-HP pour le diagnostic. Pour analyser et comprendre toute cette nouvelle matière, l'intelligence artificielle et les biologistes computationnels — formés au repérage des mutations suspectes — seront indispensables. C'est un nouveau chapitre de la recherche qui s'ouvre. À terme, je pense que nous pourrons doubler le nombre de diagnostics. Le coût du séquençage — actuellement autour de 800 euros par génome — devrait être divisé par deux dans les années à venir.

• En quoi le diagnostic de ces nouvelles maladies est-il un progrès ?

Déceler la mutation génétique qui est à l'origine d'une maladie rare permet de la nommer. C'est très important pour les patients qui se trouvent souvent dans une terrible errance diagnostique. Beaucoup de parents vous diront qu'à partir du moment où la maladie de leur enfant a été nommée, ils se sentent soulagés. Cela apaise la culpabilité. Par ailleurs, poser un diagnostic augmente les chances de traiter la maladie. On assiste en effet à une explosion de nouvelles thérapies qui se mettent en place de plus en plus rapidement. Le cas de ce bébé américain, KJ Muldoon, atteint d'une maladie orpheline, qui a pu être guéri en 2025 grâce à une thérapie génique conçue en trois mois, en est une illustration. Cela montre aussi l'importance de rechercher dès la naissance les mutations les plus fréquentes dans les cas où l'enfant pourra être sauvé ou voir son développement amélioré. Le dépistage de l'amyotrophie spinale infantile, entré en vigueur en 2025 en France, est un grand progrès. Nous recherchons désormais seize maladies chez les nouveau-nés, et le programme va encore être étendu en 2026. De façon générale, plus on traite de façon précoce, plus l'impact de la maladie est limité.

• La thérapie génique, à l'origine conçue pour traiter une maladie rare, est-elle toujours l'approche de choix ?

Cette technique, qui consiste à réparer directement le gène défectueux, reste très prometteuse. Comme l'ARNm, elle est éminemment adaptable, peut être conçue en très peu de temps, et son effet est immédiat. De plus, les technologies qui permettent de modifier l'ADN sont de plus en plus sophistiquées et rapides. Ce domaine est en train d'exploser. Il faudra cependant trouver un moyen de délivrer la thérapie génique dans des régions encore inaccessibles de l'organisme, comme le cerveau. Les progrès du séquençage vont aussi favoriser la mise au point de nouvelles molécules pharmacologiques et le repositionnement d'autres médicaments. C'est ainsi par exemple que le syndrome d'hypercroissance (qui provoque des déformations corporelles sévères) a été soigné de façon spectaculaire avec un traitement initialement conçu pour le cancer du sein.

• Le coût très élevé des traitements pourrait devenir un obstacle. Comment y remédier ?

La thérapie génique est très chère (environ 2 millions d'euros), mais une injection unique suffit. D'autres traitements sont délivrés au long cours pour un coût compris entre 1,5 et 2 millions tous les dix ans. Un symposium international se tiendra en juin à l'Institut Imagine sur ce sujet. Assouplir les normes en matière d'essais cliniques pourrait être un levier. Il est en effet très onéreux de recruter des milliers de malades pour mener une étude évaluant l'efficacité d'un traitement contre un placebo. La mise en place d'approches « parapluie », plus globales, s'appliquant à plusieurs maladies rares et donc à un plus grand nombre de patients, permettra par ailleurs de produire des thérapies moins chères et d'intéresser l'industrie pharmaceutique.

• Pouvez-vous nous donner un exemple d'approche transversale qui permettrait de traiter plusieurs maladies rares ?

La piste la plus prometteuse est celle des « codons-stop » mal placés dans l'ARN messager. Ces morceaux de code génétique ont pour fonction de marquer la fin de lecture d'un gène. Mais il arrive que des codons-stop soient positionnés trop tôt, empêchant la production d'une protéine. On estime que 30 % des maladies génétiques sont liées à des erreurs de ce type. Je pense par exemple à l'amyotrophie spinale et à la myopathie de Duchenne, deux maladies infantiles touchant les muscles. Imaginez maintenant que l'on apprenne à corriger ces mutations défaillantes : nous pourrions traiter ces maladies de façon transversale, et soigner un grand nombre de personnes. Des scientifiques travaillent déjà sur une thérapie génique permettant de surmonter ces problèmes de codon-stop. Au-delà, je suis intimement convaincue que l'étude des maladies rares va nous permettre de comprendre des mécanismes impliqués dans des pathologies fréquentes, comme les inflammations intestinales, la maladie de Parkinson ou les maladies rénales chroniques, et de trouver des traitements pour ces pathologies. Nous avons déjà des pistes.

• Lesquelles ?

Dans la dystonie-parkinsonisme infantile, un syndrome neurologique extrêmement rare qui débute au cours des premiers mois de vie, les chercheurs ont par exemple découvert une mutation génétique sur une protéine spécifique. Ils ont remarqué que cette protéine est aussi diminuée chez des adultes développant des maladies de Parkinson. Cela ouvre l'espoir d'un traitement à tous les âges de la vie. Un autre exemple est celui d'une thérapie injectée dans l'œil, conçue par l'équipe du Dr Jean-Michel Rozet, contre une forme sévère de cécité infantile. Ce succès thérapeutique valide une stratégie désormais étendue à une maladie bien plus fréquente, la maladie de Stargardt.

• La recherche française est-elle toujours aussi performante ?

La France a été une pionnière de la thérapie génique, grâce au professeur Alain Fischer, qui a soigné les premiers enfants atteints de déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X (les célèbres « bébés-bulles », privés de défenses immunitaires). Mais nous risquons de perdre notre avance et d'être dépassés si la coupe de près de 1 milliard d'euros votée dans le plan France 2030 par les sénateurs est confirmée. Le processus législatif doit reprendre cette semaine. Il est vraiment regrettable que nos dirigeants ne voient pas que financer la science revient à investir dans la santé des gens et dans l'économie. Ce choix est d'autant plus essentiel que la population est vieillissante