Deux nouveaux gènes impliqués dans le syndrome d'Aicardi-Goutières

Les IFN de type 1 constituent la 1^ère ligne de défense de notre organisme face à une infection virale. Ces molécules orchestrent les défenses antivirales dans les cellules infectées et favorisent le recrutement des cellules immunes nécessaires à une réaction adaptée.

Les interférons sont activés par la présence d’ADN ou d’ARN d’origine virale. C’est une molécule nommée cGAS qui est chargée de repérer ces fragments d’ADN ou d’ARN viraux et de déclencher ensuite la cascade de réactions qui va entraîner l’activation des IFN de type 1. Mais il peut y avoir confusion avec des fragments d’ADN ou d’ARN du soi, présents en grande quantité. En outre il a été recemment montré que cGAS était présent dans le noyau des cellules, ce qui pose la question de savoir pourquoi la présence d’ADN nucléaire n’active pas cGAS.

Les interféronopathies de type 1 parmi lesquelles figurent le syndrome d’Aicardi-Goutières sont des maladies héréditaires qui se caractérisent par une surexpression des interférons (IFN) de type 1. Dans le cas du syndrome d’Aicardi-Goutières identifié pour la première fois à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP il y a une trentaine d’années, la suractivation des IFN de type 1 conduit à l’attaque des cellules cérébrales par le système immunitaire du patient. A l’Institut Imagine, le laboratoire de neurogénétique et neuroinflammation de Yanick Crow, étudie ce syndrome depuis plus de 20 ans, et a déjà identifié sept génotypes associés à la maladie, ce qui a ouvert des perspectives thérapeutiques.

L’équipe de Yanick Crow vient de découvrir des mutations des gènes LSM11 et RNU7-1 pouvant être à l’origine du syndrome d'Aicardi-Goutières. Elles provoquent l’activation de cGAS et donc la production excessive des IFN de type 1. Ces mutations agissent sur l’expression de protéines, les histones, qui entourent l’ADN nucléaire et assurent tout à la fois son compactage, mais aussi son accessibilité lors de la division cellulaire ou de l’expression des gènes qu’il encode. L’équipe du Pr Yanick Crow montre que les mutations de LSM11 et RNU7-1 altèrent la structure formée par l’ADN nucléaire entouré des histones, ce qui entraîne une redistribution de cGAS au sein du noyau et son activation. D’ailleurs des travaux publiés récemment par d’autres chercheurs démontrent que les histones sont essentielles pour empêcher cGAS de reconnaître l’ADN nucléaire en temps normal. Les nouvelles découvertes du groupe Crow confirment le rôle essentiel des histones dans la prévention de l'auto-inflammation chez l’Homme.