Yanick CROW

Nos recherches s'inscrivent dans le cadre de la compréhension de l'homéostasie de l'immunité innée, de la signalisation des interférons de type I, et des conséquences pathogènes de la reconnaissance inappropriée des acides nucléiques du soi comme étrangers au niveau cellulaire et tissulaire.

Notre contribution dans ce champ d’expertise a débuté avec l’étude du syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS), une pathologie Mendélienne auto-inflammatoire caractérisée par une neuroinflammation sévère et un excès de signalisation des interférons de type I. Depuis 15 ans, ce groupe de pathologies a été identifié sous le nom d’interféronopathies de type I, et notre équipe a joué un rôle clé dans la description de leurs causes génétiques, à l’origine d’un phénotype allant désormais de la neuroinflammation à l’inflammation pulmonaire pro-fibrotique.

Aujourd’hui, nos recherches contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les interféronopathies de type I à toutes les échelles : génétique, cellulaire, et tissulaire. Leur étude nous permet également de montrer l’importance de la voie des interférons de type I dans la physiopathologie de certaines maladies non Mendéliennes, en particulier le lupus érythémateux systémique.

Ainsi, nos recherches ont trois axes principaux :

1-Compréhension à l’échelle de l’ADN
Nos recherches permettent de découvrir régulièrement de nouveaux gènes impliqués dans la signalisation des interférons de type I ou leur régulation. Nous faisons également en sorte de mieux comprendre la variabilité phénotypique et la non pénétrance clinique observées dans ces maladies, par des approches de génétique (recherche de facteurs génétiques additionnels protecteurs ou aggravants) et de transcriptomique (biais d’expression allélique).

2-Dissection des mécanismes impliqués à l’échelle de la cellule
L’étude des interféronopathies de type I nous permet de disséquer les mécanismes intracellulaires à l’origine de l’auto-inflammation induite par les acides nucléiques. En effet, nous nous intéressons à la manière dont la dérégulation de l’immunité innée intracellulaire conduit à la détection anormale des molécules du soi, notamment les acides nucléiques des mitochondries et des rétroéléments, dans les différents types cellulaires participant à l’inflammation des organes, en particulier le système nerveux central et le poumon. De plus, nous sommes intéressés par les interactions entre les différentes voies de l'immunité innée intracellulaire, en explorant leurs influences réciproques sous-jacentes à la complexité des maladies auto-inflammatoires, pour concevoir des combinaisons thérapeutiques sur mesure.


3-Développement de modèles cellulaires et tissulaires innovants
Cet axe cherche à comprendre l’inflammation chronique et le dommage des organes atteints dans les interféronopathies de type I, en particulier le cerveau et le poumon, en utilisant des systèmes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC).
Pour appréhender les bases cellulaires de la neuroinflammation, nous modélisons le dialogue entre les types cellulaires principaux de l’environnement cérébral pour identifier les sources et cibles pertinentes des interférons de type I, ainsi que les médiateurs neurotoxiques dans les conditions neuroinflammatoires médiées par les interférons de type I.
Pour décrypter les bases cellulaires de l’inflammation pulmonaire pro-fibrotique observée dans certaines interféronopathies, nous développons des modèles lung-on-a-chip, pour identifier les cellules impliquées à la fois dans l’initiation et le maintien de l’inflammation pulmonaire chronique et la transition pro-fibrotique.
La compréhension de la neuroinflammation et l’inflammation pulmonaire dans ces maladies Mendéliennes rares permet d’éclairer les mécanismes pertinents à des pathologies fréquentes dans la population générale, depuis les maladies neurodégénératives à la fibrose pulmonaire idiopathique.

Aspect translationnel de notre recherche :
De nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires de façon urgente pour les interféronopathies de type I devant leur sévérité et leur morbidité, résistantes aux traitements conventionnels. En cela, nos avancées scientifiques suggèrent qu’il est possible de bloquer l’inflammation induite par les acides nucléiques et les interférons de type I (pour exemple, se référer à : Frémond et al. J Allergy Clin Immunol 2016;138:1752–1755; Kothur et al. Neurology 2018;90:289-291; Briand et al. Ann Rheum Dis 2019;78:431-433; Rice et al. N Engl J Med 2018;379:2275-2277; Frémond et al. J Clin Immunol 2023;43:1436-1447). En identifiant de nouveaux biomarqueurs potentiels et des traitements ciblés, nous espérons faire progresser la médecine de précision dans le domaine des interféronopathies rares, tout en apportant des éclairages pertinents pour des maladies inflammatoires plus courantes.

Organisation de l’équipe :
Marie-Louise Frémond : Inflammation médiée par STING et ses conséquences sur les lésions tissulaires Alice Lepelley : Inflammation mitochondriale et neuroinflammation