Laurent Abel

Génétique humaine des maladies infectieuses : prédisposition complexe

Publié le 31.10.2019

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Laurent Abel

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Génétique humaine des maladies infectieuses: prédisposition complexe

Notre groupe vise à identifier les principaux gènes et les variants correspondantes impliqués dans le déterminisme des maladies infectieuses fréquentes. Il participe également à l'élaboration de méthodes statistiques en génétique humaine, car les analyses de données soulèvent souvent des questions méthodologiques que nous cherchons ensuite à résoudre. En particulier, nous avons développé plusieurs approches pour améliorer et optimiser l'analyse des données de séquençage NGS. Nos études sur les maladies infectieuses portent principalement sur les infections causées par des mycobactéries virulentes et certains virus oncogènes.

Parmi nos principaux résultats de ces dernières années, on peut citer :

Genetic predisposition to infectious diseases

1. Dans la lèpre, après l'identification par clonage positionnel de deux variants majeurs de la susceptibilité à la lèpre (dans les gènes PARK2/PACRG et LTA), nous avons réussi à reproduire et à affiner le rôle de certains allèles HLA-C, ainsi que le rôle de variants dans des gènes également impliqués dans la maladie de Crohn, validant ainsi le recoupement au niveau du contrôle génétique de cette maladie avec la lèpre.

2. Dans la tuberculose (TB), nous avons identifié des variants du gène TOX qui sont fortement associés au développement précoce de la tuberculose pulmonaire (avant 25 ans). En outre, nous avons découvert des cas de prédisposition mendélienne chez les enfants atteints de tuberculose, suite à des mutations dans le gène TYK2 en particulier. Enfin, nous avons récemment montré que la réplication du locus TST1 était impliqué dans la résistance à l'infection tuberculeuse dans des populations d'origine ethnique différente.

Variability in tuberculosis phenotypes

3. En ce qui concerne l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), nous avons effectué la première étude d'association pangénomique (GWAS) sur la fibrose hépatique causée par une infection chronique par le VHC. Nous avons identifié plusieurs loci de susceptibilité à la fibrose hépatique induite par le VHC associés à la voie de l'apoptose, ce qui a permis de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent le développement de la fibrose et a ouvert la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.  

4. D'un point de vue méthodologique, nous avons étendu les tests d'association pangénomique basés sur la famille pour tenir compte des variants mis au jour par les analyses GWAS. Plus récemment, nous avons mis au point des méthodes pour faciliter l'interprétation et l'identification des mutations responsables de la maladie à partir de données NGS de patients atteints de la même maladie. Nous avons également montré que le séquençage du génome entier (WGS) était plus puissant que le séquençage de l'exome entier (WES) pour la détection de variants exoniques.

 

Nous étendons nos travaux sur la tuberculose et la lèpre en étudiant de nouveaux phénotypes (sujets très résistants à l'infection par la tuberculose et aux réactions d'inversion dans la lèpre) en collectant de nouveaux échantillons. Nous avons un projet en cours sur l’analyse génétique de l'ulcère de Buruli, la troisième maladie mycobactérienne la plus courante. Nous poursuivrons nos travaux sur les complications les plus graves liées au VHC et au VHB, telles que la cirrhose du foie et le carcinome hépatique. Notre stratégie combine une anlyse de gènes candidats à des approches pangénomiques (GW). En particulier, nous étudions actuellement le rôle de variants rares ayant de forts effets individuels en utilisant les études WES et WGS, ce qui nécessite le développement de méthodes d'analyse spécifiques. Tous ces projets sont réalisés dans le cadre de grandes études de terrain que nous coordonnons et auxquelles participent de nombreux collaborateurs.

 

Avec l'autre groupe de recherche du laboratoire (JL Casanova), nous étudions également le contrôle génétique de certaines de ces infections du point de vue de la prédisposition mendélienne à des phénotypes rares (par exemple, tuberculose grave ou hépatite fulminante) et de la prédisposition complexe à des phénotypes communs (par exemple, tuberculose pulmonaire ou infection par le VHC/VHB). L'identification des gènes de l'hôte impliqués dans les maladies infectieuses humaines fournira de nouvelles clés pour comprendre les mécanismes de pathogénèse à l’origine du développement des maladies, avec des implications pratiques potentiellement importantes pour le contrôle des maladies infectieuses.

Ressources & publications

Cellules du colon

La recherche : une aventure scientifique

Notre objectif : mieux comprendre les maladies génétiques pour mieux les soigner.

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