Jean‑Laurent Casanova

Génétique humaine des maladies infectieuses : prédisposition mendélienne

Notre équipe étudie la base moléculaire du déterminisme monogénique des maladies infectieuses rares et fréquentes chez les enfants. Nous nous basons sur l'hypothèse qu'une fraction importante des enfants atteints de maladies infectieuses graves souffrent de mutations monogéniques innées touchant l’immunité, entraînant une susceptibilité spécifique à un ou quelques micro-organismes. Au cours des dernières années, nous avons fourni plusieurs preuves à l'appui de cette hypothèse, avec la découverte de la base génétique moléculaire de :

• Pour le syndrome de prédisposition mendélienne à la maladie mycobactérienne (MSMD), la tuberculose pédiatrique grave, des formes syndromiques de maladie mycobactérienne, dues à des mutations du gène de l'immunité IFN-g. Nous avons découvert de nouvelles étiologies récessives de la maladie mycobactérienne, chez des patients porteurs de mutations spécifiques de l'IFN-g : 1) ISG15 chez les patients atteints de maladie mycobactérienne et d'auto-immunité, 2) TYK2 chez les patients atteints d'infections mycobactériennes et virales, et 3) RORC chez les patients atteints d'infections mycobactériennes et fongiques.
• Pour la maladie invasive à pneumocoque (MIP) due à des mutations dans la voie NF-kB. Suite à notre identification des déficiences de NEMO, IRAK4 et MyD88, nous avons identifié les premiers patients présentant une ubiquitination linéaire altérée, due à des mutations de la voie HOIL- 1 ou HOIP, deux composantes de la LUBAC. Ces patients présentent une auto-inflammation et des infections bactériennes. L'ubiquitination linéaire via le complexe LUBAC est donc essentielle pour la modulation de l'inflammation et le contrôle des infections bactériennes.
• Pour la Grippe, devenue mortelle en raison d’une déficience en IRF7. L'amplification des IFN antiviraux est dépendante de l'IRF7 à la fois dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes et dans les cellules épithéliales pulmonaires dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPS). L'encéphalite herpétique causée par le virus simplex (EHS) est due à des erreurs innées de l'immunité au niveau du gène TLR3. La pathogenèse de l'EHS implique l'altération de la production d'IFN par les neurones et les oligodendrocytes du système nerveux central. Epidermodysplasia verruciformis (EV), due aux papillomavirus, et le sarcome de Kaposi (SK), dû à l'herpès virus HPV8. Ces deux affections peuvent résulter d'erreurs innées de l'immunité des cellules T (mutations dans RHOH et MST1 pour EV, et mutations dans STIM1 et OX40 pour SK). D'autres affections virales aiguës, telles que l'hépatite virale fulminante, sont également étudiées.

Les maladies fongiques, telles que la candidose muco-cutanée chronique (CMCD) et la dermatophytose profonde (DTT). La CMCD résulte d'erreurs innées de l'immunité au niveau d'IL-17 (mutations de perte de fonction dans l'IL17F, l'IL17RA et l'ACT1, et mutations de gain de fonction dans le STAT1) et la DDT de mutations bi-alléliques nulles dans le gène CARD9. Des maladies fongiques invasives, telles que la cryptococcose et l'aspergillose, sont également étudiées.

Ces projets reposent sur un recrutement mondial de patients et sur une stratégie de pointe combinant des recherches à l'échelle pangénomique, en particulier par le séquençage NGS, avec des études fonctionnelles approfondies de sous-ensembles de leucocytes ou de cellules non hématopoïétiques dérivées de l'iPS. Dans l'ensemble, nos travaux apportent la preuve de principe que des maladies infectieuses graves chez des enfants et des jeunes adultes par ailleurs en bonne santé, suite à une primo-infection, peuvent résulter d'erreurs monogéniques et innées de l’immunité, erreurs qui présentent rarement une pénétrance complète. Cela fournit un modèle pour l'architecture génétique des maladies infectieuses graves. Nos études ont également montré que certaines voies immunologiques jouent un rôle dans l'immunité protectrice contre les infections dans des conditions naturelles, en contradiction avec le modèle murin des infections expérimentales.